B肝早期進入抑制劑，到靶向NTCP，清除cccDNA成為可能

雖然，B肝病毒進入抑制劑這項靶點研究藥物已有1種進入到第3期臨床研究中，但該靶點在研藥物並非沒有任何開發難點，只是病毒進入抑制劑個中難點，多數已被科學家深入探索並攻克，比如說在開發過程中所遇到的內體病毒逃逸。

B肝早期進入抑制劑，到靶向NTCP，清除cccDNA成為可能

由於在其內吞作用後，被包裹的B肝病毒還會繼續沿著內吞途徑，最終到達細胞質的早期內質體、晚期內質體或內溶體，這主要取決於具有觸發和支持融合的適當環境線索隔間。對多數通過內吞作用內化的包膜病毒而言，它們對pH的依賴是觸發融合的最重要因素。當然對於B肝病毒，無論是病毒融合的確切位置還是觸發融合，以往都還不完全清楚。

值得一提的是，法國圖爾大學的3位科學家Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard在Cells上詳細說明了這些問題。他們認為，在L蛋白中已鑑定出幾個融合域：分別是preS2區域的C端半部分（胺基酸殘基149到160的pH無關的融合域），S區域的N端部分（胺基酸殘基164到186的低pH依賴性融合域），preS1區域（低pH依賴），前S1區的N端部分（低pH依賴於胺基酸殘基9到24）。

然而，提高內質體pH值的氯化銨對HBV感染鴨模型沒有影響。法國研究人員介紹，最近的研究表明EGFR通過其內吞/分選途徑介導了NTCP結合的HBV的內化。EGFR的激活可以觸發HBV向晚期內質體/溶酶體的轉運。因此，這些數據都說明一個問題，HBV與EGFR和NTCP共同轉運到晚期的內體。然而，觸發與膜融合的線索仍然未知。

目前，科學家發現B型肝炎免疫球蛋白（HBIGs）是唯一獲得臨床應用批准的「進入抑制劑」。HBIGs，它是從混合的人血漿中提取的多克隆抗體，直接作用於S結構域內的AGL環。作用機制方面，它可以通過與循環病毒離子結合與中和，HBIGs可防止肝細胞感染。然而，科學家發現使用B肝免疫球蛋白治療還受到其成本和以下額外限制：

例如，供應有限，因為這些分子完全來自接種疫苗的人類捐贈者；純化過程耗時；以及（iii）它們對具有突變的病毒變體缺乏效力S域中的AGL。作為克服這些局限性的一種方法，目前正在開發針對preS1結構域的單克隆抗體，並在臨床前實驗中取得了有希望的結果。目前，這些抗體的應用僅限於預防性臨床應用，如防止感染患者肝移植再感染和防止母嬰傳播。

最新研究發現，通過靶向附著步驟來阻止B肝病毒進入幼稚肝細胞，已經被探索為1種可能的替代策略。例如，肝素、高硫酸化右旋糖酐、蘇拉明和帶負電聚合物等HSPG的天然或人工基質，已被報導可抑制HBV感染。此外，最近有研究表明，幹擾素-α能夠誘導可溶性因子與HSPG結合，從而阻止病毒結合。這項觀察揭示了幹擾素-α，作為1種有效的間接作用進入抑制劑的抗病毒作用機制。

還是回到正題，伴隨著NTCP作為HBV和HDV的真正受體，阻止這些病毒進入肝細胞的方法，已經成為1種現實可行的藥物治療選擇（法國圖爾大學研究人員原文點評）。研究人員解釋，通過靶向NTCP的途徑來抑制B肝病毒進入，可能將導致免疫系統清除病毒複製模板cccDNA，並通過自然肝細胞的更新清除感染（2020年6月18日 Cells 法國圖爾大學Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard）。