B肝進入機制探索,長期缺乏可靠體外模型,到原代人肝細胞應用

2020-12-06 小番健康

B肝病毒一般特徵有哪些?B肝病毒屬於B肝病毒科,他只感染人類和一些非人靈長類動物的肝細胞。B肝病毒在血液中,有幾種不同形式。感染型的Dane粒子直徑為42nm,包含一個部分雙鏈環狀DNA基因組,基因組與一個由核衣殼和3個被稱為大(L)、中(M)、小(S)表面蛋白的多聚酶相連。

B肝進入機制探索,長期缺乏可靠體外模型,到原代人肝細胞應用

C端S結構域,是所有這3種包膜蛋白共有的結構域。其中,M蛋白還包含一個額外的N端preS2結構域,L蛋白質除了preS2和S結構域外,還包含一個preS1結構域。包膜蛋白包含了附著於肝細胞所必需的結構域。另外2種形式,大量分泌,被描述為亞病毒顆粒(SVP),也存在並且只含有包膜蛋白。B肝病毒是一種小包膜病毒,含有大約3.2千鹼基的部分雙鏈DNA基因組(Dane顆粒)。

B肝病毒聚合酶與部分雙鏈DNA基因組共價連接,核心蛋白形成病毒顆粒的外殼。亞病毒顆粒是非傳染性的,只含有包膜蛋白,與感染性的Dane顆粒相比,大量分泌。目前從醫藥學前沿進展,對Dane顆粒的脂質組成尚未確定,亞病毒顆粒在B肝病毒生命周期的相關性仍不清楚,有科學家認為,亞病毒顆粒分泌量遠大於病毒離子,它充當免疫系統的誘餌,保護著Dane顆粒免受中和體液反應的影響。

以HBV-SVPs為基礎的疫苗已經廣泛應用,能夠大大降低HBV感染率。然而,B肝病毒感染仍然嚴重威脅著全球健康,2020年6月18日,Cells雜誌上一項來自法國圖爾大學研究人員闡明了這一觀點。研究人員介紹,據估計全球有超過2.5億人有慢性B肝病毒感染,患肝硬化和肝細胞癌的風險很高。目前的治療策略對慢性B肝患者有不良影響和低治癒率。

缺乏從感染的肝細胞中,完全根除B肝病毒的有效治療方法,部分原因是對B肝病毒生命周期中某些步驟的不完全了解!事實上,這種病毒的主要問題是其基因組以微小染色體(cccDNA)的形式存在。法國圖爾大學研究人員認為,對其感染周期的各個階段的提高認識理解,可能會促進針對這些階段的輔助抗病毒方法的發展。

長期以來,由於缺乏可靠的體外感染模型,對B肝病毒攝取的研究一直受到阻礙。歷史上,肝癌HepG2細胞系是被用來研究HBV感染的最後一步,主要通過轉染整個HBV基因組,揭示了B肝病毒周期的許多階段。然而,該細胞系對HBV感染還不夠敏感,因此不能用於研究HBV進入的機制!原代人肝細胞(PHHs)和永生化肝細胞系HepaRG,已經被廣泛用於B肝病毒進入早期階段研究。

然而,原代肝細胞在供體之間具有高度的變異性,肝細胞的分化過程很長,而且這些細胞很難被遺傳操縱。我們也都知道,最近科學家發現了牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)是一種HBV受體,這使得開發高表達NTCP和易受HBV感染的肝癌細胞株成為可能!這種易於處理的細胞感染模型,已經被用來破譯B肝病毒進入的早期步驟!

小番健康結語:以上是通過詳細介紹全球科學家對B肝病毒的一般特徵深入認識,以HBV進入抑制劑作為新靶點開發新藥的可行性。正如文末介紹的,這種正處於開發的HBV進入抑制劑,已被用於破譯B肝病毒進入人體肝細胞早期步驟,科學家選取這個方向作為靶點開發在研B肝新藥,期望以解決目前抗病毒藥物不良影響和低治癒率問題,對HBV生命周期某些步驟找到新進展(2020年6月18日 Cells 法國圖爾大學 B型肝炎病毒的一般特徵)。

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