AASLD2020:在研B肝新藥ALG-010133體外能有效抑制HBsAg分泌

2020-11-23 騰訊網

目前的慢性B型肝炎(CHB)治療標準在抑制病毒複製方面非常有效，但未能降低抑制人類免疫系統的B肝表面抗原（HBsAg）並阻止「功能性治癒」的實現。核酸聚合物(NAP)，如REP-2139，作為單藥治療和聯合治療可顯著降低慢性B型肝炎患者的循環HBsAg。研究人員已經鑑定出與核酸聚合物(NAP)結構相似但含有新的和增強化學特徵的S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)。

在本屆美國肝病學會年（AASLD2020）上，研究人員報告了在研藥物 ALG-010133 在多種B型肝炎病毒細胞系中對降低B型肝炎表面抗原（HBsAg）的活性研究結果。

在常用的D基因型(GTD)HBV細胞模型HepG2.2.15、PLC/PRF 5(HBV整合模型，只產生HBsAg而不產生病毒粒子)、HepG2-GTA、HepG2-GTB、HepG2-NTCP和原代人肝細胞(PHH)活HBV感染系統中分析了化合物的特徵。

在 HepG2.2.15、HepG2-GTA、HepG2-GTB 和 PLC/PRF 5中，化合物通過Lipofectamine?RNAiMAX反向轉染。在200moi(Ge)時用不同基因型的HBV感染HepG2-NTCP細胞和PHH細胞，5天後轉染S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)。治療後第6天用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定分泌的 HBsAg 和 HBeAg 含量。

研究結果顯示，ALG-010133 對B型肝炎病毒感染的 HepG2.2.15和PLC/PRF5細胞的EC50值分別為3.9 nM 和 23.7 nM，對B型肝炎病毒感染的 HepG2-NTCP和PHH細胞的EC50值分別為3.2nM和5.9 nM。

ALG-010133 具有交叉基因型活性：抑制含有GTA、B、C 和 D基因型病毒的細胞中B型肝炎表面抗原的釋放，EC50值分別為7.9、9.25、0.72和3.9 nM。此外，細胞內的HBsAg也減少了，這表明HBsAg是被降解的，而不是被困在細胞內的。

HBeAg 分泌與 HBsAg 同時受到抑制。

在人外周血單個核細胞檢測中，ALG-010133不能誘導特異性細胞因子，這表明誘導注射部位反應的可能性很低。

綜上數據，研究認為，與REP-2139相比，ALG-010133 對多種細胞系和受感染的肝細胞中B型肝炎病毒表面抗原的釋放顯示出強有力的泛基因型抑制作用，活性增強。

ALG-010133 抑制部分B型肝炎病毒基因組整合的PLC/PRF5細胞的B型肝炎表面抗原，提示該藥在B肝病毒高度整合的慢性B型肝炎患者中具有降低B型肝炎病毒表面抗原的潛力。（更多肝病新藥研究信息敬請關注「肝臟時間」微信公眾號）！

信息源：ANTIGEN TRAFFIC-INHIBITING OLIGONUCLEOTIDE POLYMERS (STOPS) EFFECTIVELY INHIBIT HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN (HBsAg) SECRETION IN BOTH HEPATITIS B VIRUS (HBV) CELL LINES AND HBV INFECTED CELLS

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