B肝在研新藥ALG-001075,小鼠DNA減少5-log10,呈劑量依賴性下降

2021-01-11 小番健康

ALG-001075，B肝在研新藥基於臨床前研究良好安全性和藥代動力學，成為未來治療全球慢性B肝關鍵靶標的潛力衣殼裝配抑制劑。小番健康注意到，ALG-001075是由Aligos Therapeutics 生物技術公司自主研發，值得一提的是，該公司專注肝病治療藥物開發，旗下許多在研新藥均指向慢性B肝的功能性治癒新療法。

B肝在研新藥ALG-001075，小鼠DNA減少5-log10，呈劑量依賴性下降

新藥研發，離不開臨床前研究良好數據支持進入到人體臨床三期試驗。ALG-001075和JNJ-6379、ABI-H0731、ABI-H2158、QL-0A6a、GST-HG141、CB-HBV-001等同屬衣殼抑制劑，這些就是目前全球在研具有代表性的衣殼抑制劑在研新藥。從目前全球該靶點方向，主要是有兩種，包括磺醯胺類和異芳基—二氫嘧啶。

相信對衣殼抑制劑都並不陌生，許多都已經進入人體臨床試驗階段。原理上，cccDNA在B肝病毒複製中被包裹進入到衣殼蛋白中，所以，B肝病毒複製的關鍵步驟之一，即衣殼裝配，裝配過程需要cccDNA進入其中，這留給醫藥技術研發人員更多新靶點介入機會。由於病毒本身必須完成衣殼裝配步驟，才可以完成後續的逆轉錄過程，原則上能夠通過阻斷病毒衣殼裝配，就可以阻止cccDNA包裹進入衣殼包裹中，進而實現影響B肝病毒複製的原理。

從目前全球B肝新藥靶點看，小番健康認為，衣殼抑制劑充當著聯合用藥有效的潛力新藥之一。去年2019年11月，該公司曾經在美國肝病研究協會年會（AASLD2019），公布了ALG-001075臨床前研究數據和結論。它是一種新型病毒衣殼裝配調節劑，即2類衣殼裝配調節劑，臨床前動物模型小鼠試驗觀察出，良好安全性、抗病毒作用以及藥代動力學特性。

主要進行過評估原代肝細胞對該化合物活性、無論是否使用40%人體血清定量在HepG2.2.15和HepG2.117細胞測定了解HBV-DNA抗病毒活性等等。小鼠和狗試驗觀察口服該藥和靜脈給藥以後，評估該藥的藥代動力學 ，以及評估小鼠試驗的體內抗病毒效果。臨床前動物試驗觀察到，在人體血清定量在HepG2.2.15和HepG2.117中，ALG-001075均對HBV-DNA具有有效的抑制作用。

40%人體血清定量抗病毒活性平均改變五倍，在B肝病毒感染原代肝細胞證明該藥有效；ALG-001075可以阻斷人體肝細胞內cccDNA形成；在生化猝滅測定中，觀察到該在研B肝新藥能夠誘導衣殼裝配形成；在全物種中，表現出較好的藥代動力學特性，以及QD給藥潛力；B肝病毒變異同樣是醫學難題，該藥針對B肝病毒基因型A到H分離株，均體現出現良好抗病毒活性。

小番健康還查詢到，Aligos Therapeutics 生物技術公司在完成AAV / HBV小鼠模型中，評估了ALG-001075的劑量依賴特性和HBV-DNA給藥後表現。ALG-001075給藥八周後，小鼠體內HBV-DNA平均最多減少5-log10，能夠讓HBV-DNA呈現劑量依賴性下降趨勢。值得一提的是，在2類衣殼裝配調節劑中ALG-001075也證明較有效，可以影響cccDNA形成和B肝病毒基因組衣殼化。

小番健康結語：Aligos Therapeutics基於臨床前該藥良好表現，支持進一步開發，在同類型的衣殼裝配調節劑中，ALG-001075具有較高潛力。AASLD2019公布了上述關於ALG-001075的動物模型臨床前研究數據和結論，目前該B肝新藥支持進入人體臨床試驗當中，未來若進入人體臨床，預計將是每日一次給藥即可抑制體內病毒，後續試驗數據將繼續關注。（時間軸：2019年11月該藥披露完成臨床前研究）

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