2020年歐洲肝臟學術研究年會上（EASL 2020），來自全球各地的病毒學、藥理學和生物分子科學專家分享了慢性B肝藥物開發新靶點，即衣殼組裝調節劑（CAMs）。
B肝在研新藥對不同效價，衣殼組裝調節劑，進行臨床前評估
對不同效價的衣殼組裝調節劑（CAMs）進行臨床前評估，研究人員發現1類新型的皮脂膜作用的CAM既不顯著誘導的B肝核心抗原（HBcAg）胞漿滯留，也不與B肝核心抗原特異性適應性免疫產生不良相互作用。關注到，目前全球基於誘導幹細胞內空的或變異的HBV衣殼形成的衣殼組裝調節劑（CAMs）正在開發中。
不同效價的CAM在體外，是否會改變HBV核心蛋白，即B肝核心抗原（HBcAg）的正常細胞內分布，以及這種改變是否具有毒性和或免疫調節或免疫病毒學的後果尚不清楚。本研究的目的是評估這些問題，開發免疫活性轉基因小鼠，即對B肝病毒具有免疫耐受性的轉基因小鼠在肝臟中無限制地複製病毒，並顯示出穩定的、終生的病毒血症約為10^8個HBV基因組/ml。
資料圖：EASL 2020義大利研究人員提供
臨床前動物模型實驗方法是，在B肝病毒複製轉基因小鼠（轉移或未攜帶HBcAg特異性小鼠naèT細胞或效應CD8 T細胞）中，（1）以相對抗病毒效力為指標，對3種具有不同體外效價的專有CAM（分別命名為M-1103、M-1407和M-1428）和1級CAM（稱為NVR3-778）進行體外評價，（2）衣殼/核心蛋白分布；（3）直接或免疫介導的肝細胞毒性；（4）免疫調節潛力。
結果：對HepAD38細胞和HBV感染的HepG2 NTCP細胞的EC50/EC90評估表明，M-1103和M-1407的體外效力分別是NVR3-778的30倍和100倍；在使用微微活性的M-1428的情況下，其效價提高到500倍左右。體內觀察到與NVR3-778相似的效價比，M-1428每天一次50毫克/千克給藥僅3天後，就從轉基因小鼠肝臟中定量消除了HBV複製中間產物（血清HBV-DNA、HBV-RNA和B肝e抗原均相應降低）。
時間和劑量依賴性實驗顯示，所測試的CAM均未造成直接肝損傷。然而，讓人驚訝的是，NVR3-778、M-1103和M-1407誘導了顯著的B肝核心抗原（HBcAg）胞質滯留，而更有效的M-1428和具有更高效力的結構相關類似物卻沒有。值得注意的是，後一種化合物不會導致肝細胞對B肝核心抗原特異性效應劑CD8 T細胞介導的殺傷敏感，也不會干擾最近描述的基於IL-2的治療策略（Nature 574:2002019），該策略能夠在同一種動物模型中，恢復T細胞耐受性。
主導本項臨床前研究，來自義大利國家分子遺傳學研究所、米蘭大學、那不勒斯聖拉斐爾醫院等病毒學、藥理學和生物分子科學、免疫與傳染病領域專家認為，這項研究說明，具有高度多樣性抗病毒效力的CAMs在體外表現出不可預測的行為，這是優於它們保留細胞質B肝核心抗原（HBcAg）的內在能力，其次，影響CAM暴露的HBV表達肝細胞與適應性免疫反應的相互作用。
小番健康結語：這是一項於2020年8月27日11:00-11:15，義大利肝病領域研究人員在EASL 2020分享的對不同效價的衣殼組裝調節劑（CAMs）進行臨床前評估。研究表明，發現1類新型的皮質膜作用的CAM，既不誘導顯著的HBcAg胞漿滯留，也不與核心抗原特異性適應性免疫產生不良相互作用。前期已有普及，衣殼組裝調節劑（CAMs）是B肝在研新藥重要靶點之一，Aligos Therapeutics公司旗下的ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184為該靶點代表。