【新藥進展】全球B肝新藥進展 更新至2020年6月,獨家整理

編者按：

美國新冠確診病例已經累計230多萬，Hepatitis B Foundation資金斷供，網頁新藥更新表單也一直停留在2月。為了幫助更多專家學者及患者更及時的了解全球B肝新藥進展，肝霖君根據各大藥企官網更新的產品管線信息及相關網絡資料，綜合整理了全球最新B肝新藥一手資訊供大家參考。

雖然新冠疫情影響全球，但B肝新藥的研究仍在繼續，這幾個月的時間裡，全球新藥更新有令人驚喜之處，備受期待的Bulevirtide治療丁肝的臨床研究進入III期，治療B肝的還處在IIb期。有5種新藥從臨床I期進入臨床II期研究，還有部分新藥從臨床前研究進入臨床I期。另外有越來越多的新藥正在開展聯合治療，如JNJ3989、REP2139/2165、EYP001等都在開展與NA和/或PEG IFNα的聯合治療，並已經取得一定的進展，相信不久的將來會有B肝全面臨床治癒的策略出現。

部分新藥詳細進展

ZM-H1505R

ZM-H1505R是上海摯盟生物科技有限公司的一種新型的在研B型肝炎病毒（HBV）衣殼形成抑制劑，具有全新的作用機制，旨在提高慢B肝患者的臨床治癒率。

與已報導的I型和II型HBV核心蛋白變構調節劑（CpAMs）不同，ZM-H1505R是一種新型的吡唑類分子，在HBV核心蛋白中具有新的結合位點。臨床前研究表明，該分子通過阻止前基因組RNA (pgRNA)包裝到病毒衣殼中並阻止HBV共價閉合環狀DNA (cccDNA)的形成來抑制HBV複製。 

今年3月，該公司宣布該藥在美國進入首次人體試驗。據悉，該試驗已完成第一個劑量組給藥，經安全評估委員會評估，安全性良好，順利進入第二個劑量組。

ALG-ASO

Aligos公司現有B肝在研新藥方向有三類——反義寡核苷酸（ASO）、衣殼裝配調節劑（CAM）和抑制S抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP），三種新藥的作用機制都不同，但都可恢復B肝患者的免疫系統，或是激活慢B肝患者的免疫功能。

ALG-ASO屬於反義寡核苷酸（ASO），而ALG-020572和ALG-020576均為ALG-ASO的一類藥物。

GS-4224

口服PD-L1抑制劑GS-4224原本為基於腫瘤免疫治療的小分子藥物和抗體藥物，處於腫瘤治療臨床II期研究，現吉利德公司將此藥物拓寬治療慢B肝，現處於臨床I期研究，旨在治癒B肝。

AB-836

與Arbutus Biopharma公司以前的衣殼抑制劑候選產品相比，AB-836是一種口服HBV衣殼抑制劑，具有增強的藥物效力和增強的耐藥性的潛力。HBV核心蛋白組裝成衣殼結構是病毒複製所必需的，當前的HBV護理標準療法主要是通過抑制病毒聚合酶起作用，從而減少病毒複製，但不能完全減少病毒。衣殼抑制劑通過阻止功能性病毒衣殼的組裝來抑制複製。它們還可抑制病毒生命周期的脫膜步驟，從而減少新的共價閉合的環狀DNA（cccDNA）的形成。

HepTecll

HepTcell 是一種免疫治療產品候選物，由HBV蛋白組的9種合成肽和專有的T細胞表位鑑定方法組成。它旨在驅動具有多種遺傳背景的患者針對所有HBV基因型的CD4+和CD8+ T細胞應答。通常機體可通過T細胞依賴性機制消除HBV病毒，但是由於針對該病毒的T細胞易出現耗竭，因此刺激慢性HBV感染患者的這些反應一直是一項挑戰。HepTcell已顯示出打破B肝的免疫耐受特性並激活T細胞抵抗感染的潛力。 

在英國和韓國根據臨床試驗協議進行的臨床I期臨床研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准其用於慢B肝治療的免疫療法藥物 HepTcell 的研究性新藥（IND）申請以進行臨床II期試驗。公司還在加拿大，西班牙，德國和英國提交臨床試驗申請。

ARO-HBV（JNJ-3839）

ARO-HBV臨床I/IIa期擬評估其單遞增劑量在正常成人志願者中的安全性，耐受性和藥代動力學作用，以及評估多個遞增劑量在慢B肝患者的安全性，耐受性和藥效學作用。

近日，強生旗下 Janssen 公司啟動了一項在研B肝新藥 JNJ-3989（ARO HBV）+在研B肝新藥 JNJ-6379+核苷（酸)類似物（NA）+/-PEG IFNα的臨床II期試驗。

Bulevirtide（Myrcludex B）

肝細胞表面存在肝臟膽汁酸轉運體（NTCP，牛磺膽酸鈉共轉運多肽）可與HBV包膜蛋白的關鍵受體結合域發生特異性相互作用，該受體為HBV感染宿主細胞所需的受體。因此，阻斷NTCP，就有希望治癒B肝。Bulevirtide（Myrcludex B）正是一類靶向NTCP的一類藥物。官網顯示，該藥在治療B肝、丁肝共感染和丁肝治療進入臨床III期研究，但B肝的研究仍在臨床II期。

QL-007

QL-007屬於衣殼抑制劑（Capsid Inhibitors），是齊魯藥業的B肝原研藥。公開信息查到，QL-007已經完成I期臨床評估，獲得國家藥監局批准開展II期臨床試驗。

APG-1387

該藥為亞盛醫藥自主研發的1類IAP抑制劑，臨床II期已完成首個臨床給藥。其在臨床前研究中發現APG-1387可激活小鼠體內病毒特異性T細胞識別功能，從而有望清除B肝患者體內的病毒標誌物。前期已經表現出良好的安全性和有效性，近期已開展第二階段研究，通過聯合ETV進一步評估其對受試者的安全性、耐受性、藥代動力學及最佳臨床使用劑量。

TG1050（T101）

去年十月份治療性疫苗TG1050（T101）已完成臨床I期的臨床評估，目前已進入臨床II期研究。T101屬於TG1050的中國對應物，參與受試對象為中國人群，而其他如歐洲和加拿大人群使用TG1050，旨在刺激B肝患者的特異性應答，主動打破自然感染病毒後的免疫耐受狀態。

註：部分信息參考肝臟時間、小番健康等整理。