或許您經常在各種疾病藥物研發中，聽說過抗PD-L1單克隆抗體，PD-1/PD-L1儼然已成為許多領域的「萬能鑰匙」，它到底在慢性B肝治療藥物領域作用機制如何，是否也具備B肝治療良好臨床前研究數據呢？
B肝PD-1受體，恢復衰竭T細胞，體外阻斷改善動物亞群特性
PD-1受體，主要表達在活化的T細胞和B細胞表面，而其配體PD-L1、PD-L2主要存在於多種細胞類型當中，包括肝細胞。PD-1/程序性死亡1配體1（PD-L1）系統，可能在B肝病毒感染期間負性調節T細胞功能，耗盡的T細胞就是慢性B肝感染的標誌。簡單的講，它可以阻斷免疫檢查點，比如PD-1/PD-L1，恢復衰竭T細胞功能；PD-1/PD-L1還可以恢復增殖、細胞因子分泌和細胞毒性，同時，降低B肝病毒的載量。
相信讀者聽到這裡，已經對PD-1/PD-L1有了一個初步的認識。深入在臨床前模型研究中，例如在WHV抗原的刺激期間，體外可阻斷土撥鼠PD-L1、PD-L2，可以改善動物亞群的病毒特異性T細胞反應。此外，研究人員還使用過慢性B肝患者的血液進行體外研究，在Vaccines發表的病毒免疫逃逸與宿主免疫系統特刊，也直接提供了原文試驗數據證明這一觀點。
在慢性WHV模型中，抗PD-L1單克隆抗體治療（αPD-L1）聯用恩替卡韋（ETV）與接種治療性DNA WHV疫苗後，可顯著增強B肝病毒特異性T細胞功能，從而實現對B肝病毒感染的持續免疫控制、抗WHs抗體的開發以及部分土撥鼠的完全病毒清除。相反，在土撥鼠臨床前研究中，研究人員發現，αPD-L1單藥並沒有任何療效。
然而，在與單獨使用ETV治療相比時，αPD-L1+ETV的組合方案降低了WHV-DNA和WHsAg水平，而這2種治療方案都令受試者可耐受。在最近的一項研究表明，在慢性B肝病毒感染期間，抑制性PD-1/PD-L1軸上調，但在使用核苷（酸）類似物（NAs）（不可檢測的病毒血症）成功的抗逆轉錄病毒治療後沒有恢復。
而在e抗原陽性患者中，使用單克隆抗PD-L1抗體（MEDI2790）治療，可增加B肝病毒特異性T細胞反應，而在第1b期的臨床研究中發現PD-1抑制劑納武單抗nivolumab（單劑量，0.1或0.3 毫克/千克），在使用或不使用治療性B肝疫苗GS-4774時，安全而且耐受性良好，並且在24周時，將B肝表面抗原滴度降低了0.5 log，且在1名患者中實現了持續的B肝表面抗原丟失和血清轉化。
相信通過小番健康對抗PD-L1單克隆抗體作用機制和潛在治療慢性B肝價值以及在研藥物進度後，讀者對該靶點能夠有一個更清晰的了解。上面，我們還提到了一種治療性的B肝疫苗，那就是GS-4774。GS-4774其實是蛋白質/肽疫苗，是一種基於酵母的治療性疫苗，用於表達B肝病毒抗原（S、核心和X蛋白）。在它的第2期臨床試驗中，單獨使用GS-4774，並沒有顯示出對血清B肝表面抗原的顯著降低。
但是，在GS-4774+富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）時，研究人員卻觀察到，這種組合方案對B肝表面抗原水平沒有顯著降低，反而增加了慢性B肝患者的B肝病毒特異性T細胞反應。因此，前期小番健康也詳細介紹：全球基於激活免疫的治療性B肝疫苗開發難度頗大，也正是存在上述問題。