B肝在研新藥nivolumab,Ib期聯藥,1名表面抗原丟失

檢查點抑制劑中，納武單抗（nivolumab）的安全性、有效性及藥代動力學和藥效學特徵已在CheckMate 040試驗的1個亞組中，對早期應用索拉非尼的晚期肝癌患者中進行聯合易普利單抗(Ipilimumab)用藥，總體上，負責該研究的布魯諾·桑格羅教授介紹了納武單抗+易普利單抗的潛在針對晚期肝癌治療價值。

B肝在研新藥nivolumab，Ib期聯藥，1名表面抗原丟失

檢查點抑制劑也屬於免疫新療法靶點進行開發，nivolumab注射液，也能夠檢索到在我國的藥物臨床試驗登記與信息公示平臺中，適應症包括晚期肝癌、膀胱癌、轉移性癌腫瘤以及晚期非小細胞肺癌等（正在招募或尚未招募）。此外，小番健康詳細介紹一下，關於nivolumab。PD1在B肝病毒特異性T細胞上高度表達，因此，與慢性B肝患者的功能失調的T細胞反應是相關的。

負責以檢查點抑制劑開發藥物的研究人員解釋，針對PD-1可能有助於恢復T細胞功能障礙。在最近的一項Ib期試驗中，研究了PD-1抑制劑nivolumab對24名核苷酸類似物（NA）應用並獲得抑制的e抗原陰性患者（小三陽）的療效。所有受試者接受0.1或0.3ng/kg一次，或2劑後者與治療性B肝疫苗GS4774在基線和4周後使用。

結果表明，接受較高劑量的患者的B肝表面抗原水平較基線顯著降低，有1名接受聯合用藥的患者B肝表面抗原丟失。本研究人員介紹，在臨床研究下對這些化合物的進一步測試將表明它們是否可以被帶入下一階段臨床研究。檢查點抑制劑也屬於新型免疫療法，慢性B肝病毒感染者CD8+T細胞除這種PD-1外，還存在其他共抑制分子，比如CTLA-4、CD244/2B4、Tim-3和LAG-3。

其中，阻斷前2項體外研究實現了免疫功能的恢復和外周血及肝內CD8+T細胞的增殖。此外，使用伊比利木單抗(Ipilimumab)阻斷CTLA-4，可對晚期黑色素瘤患者的B肝病情產生積極作用。CTLA-4阻斷劑，似乎作用於其他免疫細胞，如濾泡輔助性T細胞，其在B肝小鼠模型中的活性得到增強。由此可見，免疫檢查點抑制劑應用十分廣泛，納武單抗（nivolumab）不僅在抗腫瘤方面具有潛在價值，在慢性B肝新藥開發方向也具有潛力並在積極開展臨床研究。

免疫新療法除檢查點抑制劑外，還有一項靶點即幹擾素基因刺激劑（STING）激動劑。作用機制方面，幹擾素基因刺激因子（STING）是細胞內病原體DNA識別後參與信號轉導的主要分子，如環GMP-AMP合成酶（cGAS）。研究人員使用合成激動劑激活cGAS-STING通路，已證明在持續感染B肝病毒的小鼠模型中誘導產生IFN，從而抑制B肝病毒複製。這類先天性免疫激動劑可提供額外的免疫治療。

此外，還介紹一下截至2020年10月1日，發表於臨床醫學雜誌期刊上歸納的免疫新療法開發B肝新藥試驗進展情況，包含吉利德科學的3種在研藥物。Toll樣受體激動劑和維甲酸誘導基因-1（RIG-I）激動劑等靶點近2年臨床試驗共有28項，I期13項，II期有14項，進入III期只有1項。吉利德科學的GS9688的第2期臨床研究有2項，其中一項已完成，另一項預計將在明年初整體完成。

小番健康結語：相比RNAi幹擾、衣殼抑制劑、B肝表面抗原抑制劑、核酸聚合物等在研新藥，激活固有免疫反應分子，如Toll樣受體、維甲酸誘導基因-1（RIG-1）和幹擾素基因刺激物（STING）激動劑或檢查點抑制劑，以及治療性B肝疫苗、載體疫苗等研發進展阻斷更大，多數尚處於第1期臨床研究，在激活免疫反應時，研究人員還要考慮今後這部分表面抗原丟失而cccDNA依然存在的情況下，如何避免因免疫抑制而重新被激活。

以上臨床研究進度以及試驗數據，發表於2020年10月1日臨床醫學雜誌期刊上（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。