B肝現實目標,徹底清除或需聯藥,測量肝內cccDNA是難點
2020-12-05 騰訊網承接上一章小番健康介紹的RNAi的廣泛應用於慢性B肝新藥開發領域，在B肝病毒複製模板cccDNA方面，因為cccDNA上只有一個poly（A）位點，RNA終止於公共的3′端。現有4種病毒性的orf，它們分別包括聚合酶（P）、核心（C）、表面（S）和X。
B肝現實目標，徹底清除或需聯藥，測量肝內cccDNA是難點
HBV轉錄物起始於基本核心啟動子/增強子II、PreS1、S和X啟動子。聚合酶蛋白是最大的B肝病毒蛋白，由833個胺基酸所組成。在從pgRNA合成rcRNA的過程中，這種酶負責啟動、反轉錄和雜交RNA的降解（RNaseH作用）。C-ORF有2個框內翻譯起始點：preC和C。在preC-AUG啟動的翻譯導致preC/C融合蛋白的表達，該融合蛋白在內質網中，被加工並產生分泌型B肝病毒e抗原（HBeAg）。
這個標記物是B肝病毒活躍複製的一個有用的臨床指標。在C-AUG開始的翻譯產生了形成衣殼的核心蛋白。S-ORF有3個框內翻譯起始密碼子：preS1、preS2和S，分別編碼大、中、小hbsag。B肝病毒顆粒的包被和pgpsid結合在一起。pgRNA的反轉錄開始於核衣殼。隨後通過內質網分泌的物質，會使帶有表面蛋白的包膜增加，從而釋放出完整的感染性病毒粒子。
含有rcRNA的衣殼，也能夠在不分泌的情況下運輸到細胞核，從而有助於B肝複製模板cccDNA的進一步補充。在複製過程中，B肝病毒本身造成的細胞毒性最小。感染後的炎症反應，是導致B肝病毒感染的主要原因。介紹了肝病領域研究人員對cccDNA的深入認識後，我們接下來探討一下，目前慢性B肝病毒感染的治療目標。
這是一項發表在科學雜誌《Viruses》，由南非約翰尼斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室研究人員介紹的治療目標內容。南非研究人員提及，B肝病毒感染的各種治療方法已被定義。其中，功能性治癒描述的是B肝患者在消除B肝表面抗原後的狀態，有無血清轉化，但通常與cccDNA的持續存在有關。
完全治癒，指的是清除cccDNA的功能性治療，完全根除是指從感染患者身上清除所有病毒成分。功能治療，目前被被認為是治療策略的一個現實目標。然而，要想徹底消除B肝病毒，這可能需要聯合治療，也是B肝治療的最終目標。評估治療成功與否的一個困難原因是，缺乏合適的生物標誌物來測量肝內cccDNA。
研究人員注意到，一些最近被描述和潛在有用的檢測，包括評估核心相關的HBV抗原（HBcrAg）和血清病毒RNAs。這些都顯示出了希望，但仍需進行徹底的驗證。下一章，小番健康將會介紹，現有已經被醫藥學界認可並獲準的慢性B肝治療藥物，以及它們被開發後是否能夠對cccDNA產生一定影響和作用機制。
小番健康結語：以上科研觀點或對普通行業外人士帶來專業性閱讀難度，更主要傾向於行業內專注新藥開發、B肝病毒cccDNA深入認識以及肝病臨床醫生交流了解。研究內容已發表在2020年8月4日的Viruses上（南非約翰尼斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室）。
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