B肝全球創新藥進展,指向cccDNA轉錄,404反義寡核酸進入2期

深植慢性B肝患者肝細胞核內的cccDNA是以往醫學難題，但已有研究表示，共價閉合環狀DNA和cccDNA轉錄是新療法的靶點。發表於《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》的學術研究期刊論文，論文作者解釋了新療法靶點開發B肝新藥科學性的組合實驗方案。

B肝全球創新藥進展，指向cccDNA轉錄，404反義寡核酸進入2期

新療法包括運用IFNalpha和淋巴毒素β受體激動劑在內的多種細胞因子導致APOBEC3A和B脫氨酶的上調以降解cccDNA。公開報導已有臨床試驗受試者通過口服HBV-cccDNA失穩劑；在HBV循環小鼠模型中，B肝表面抗原與HBV-DNA的減少，以及cccDNA樣分子的消除，也有出現在公開報導中。全球正處於實驗中的化合物有：特異靶向和切割cccDNA的核酸內切酶、鋅指核酸酶、TAL效應器核酸酶或CRISPR相關核酸酶。

值得一提的是，發表於2020年2月20日《LIVER INTERNATIONAL》上的研究人員介紹一種被批准用於腸道原生動物幹擾的抗菌藥物Nitazoxanide。Nitazoxanide能夠抑制HBx-DDB1蛋白的相互作用，恢復Smc5蛋白水平，從而抑制HBx的作用，降低病毒轉錄（來自研究員論述）。此前，研究人員也介紹了myrcludex B的2毫克劑量治療中，40%患者的B肝表面抗原濃度降低1 log。

而在5毫克劑量聯合PEG-IFNALPA2A治療中，研究人員觀察到B肝表面抗原濃度下降1 log。需要長時間治療才能夠永久清除HDV-RNA，預計將在2-3年完成本項研究。48周後，myrcludex B每日10毫克一次和每周一次PEG IFN-α的聯合使用，對HDV-RNA產生顯著影響（ 6.09 log）。86%的患者治療第48周檢測不到HDV-RNA。相比替諾福韋，10毫克的myrcludex B為 2.84，替諾福韋為 4.58 log，在HDV-RNA減少方面有著相似差異。

在最近2a期臨床試驗中，聯用HDV組裝抑制劑利託那韋和PEG-IFN-lambda治療24周後，26名受試者的HDV-RNA平均下降3.4log，最為常見的是胃腸道不良反應。還有讀者關注REP2139，發表於本期刊論文研究人員也有介紹該藥作用機制，它是一種核酸聚合物可以阻斷HDV和亞病毒顆粒的組裝，阻止HDV和表面抗原的釋放，即降低細胞內的B肝表面抗原。

最新研究報導，REP 301-LTF研究（臨床試驗編號：NCT02876419）的3年隨訪：5/11的參與者繼續顯示出對HBV和HDV的功能控制。總體而言，全球B肝在研新藥靶點目標表現積極，臨床試驗取得了良好進展，目前全球研究人員還在進行單鏈寡核苷酸聯合研究。小幹擾（siRNA）靶向B肝病毒轉錄物，進而導致其被RISC/Ago2複合物破壞，研究正在結合衣殼組裝調節劑應用於曾經使用過核苷類藥物治療的慢性B肝患者中。

單劑量ARC-520聯合恩替卡韋，可導致e抗原陽性和e抗原陰性慢性B肝的HBV-DNA減少，e抗原陽性慢性B肝的表面抗原濃度降低。最初觀察到，e抗原陰性慢性B肝缺乏療效已被針對所有病毒轉錄物的重組siRNA所抵消。2代肝靶向反義寡核苷酸GSK3389404已經和核苷酸類似物聯合治療中。66名受試者隨機接受安慰劑、葛蘭素史克的404，按照每周30毫克、60毫克或每兩周120毫克或每周120毫克皮下注射12周，以評估GSK3389404療效和安全性。

研究顯示，e抗原陽性和e抗原陰性慢性B肝受試者，均觀察到劑量依賴性的B肝表面抗原水平下降，到第85天，每周120毫克治療組的表面抗原平均下降範圍是0.13至0.75 log IU/ML。一些受試者的表面抗原對數下降範圍從1.54到2.72。目前葛蘭素史克的404反義寡核苷酸已經進入第二期臨床試驗中。

小番健康結語：以上就是發表於今年2月《LIVER INTERNATIONAL》上的慢性B肝新藥開發的組合治療研究。研究人員介紹了目前B肝新藥開發的重要靶點，即共價閉合環狀DNA和cccDNA轉錄；提到正處於實驗室中的多種化合物，以及B肝合併丁肝病毒治療開發藥物myrcludex B在組合治療中數據積極，研究人員正在進行單鏈寡核苷酸聯合研究。最後是，葛蘭素史克的反義寡核苷酸GSK3389404的第一期臨床試驗數據良好，404已進入II期臨床試驗當中。