B肝創新藥新靶點介紹,RNA介導全部轉錄物,兩種已完成第一階段

2021-01-13 小番健康

在全球B肝創新藥物新靶點方向，RNA幹擾技術一直是熱門且具有潛力。RNAi療法，也最近二十年被人類探索的新靶向技術，2006年由兩位諾貝爾生理學或醫學獎得主貢獻。

B肝創新藥新靶點介紹，RNA介導全部轉錄物，兩種已完成第一階段

RNAi技術應用廣泛，2018年9月已經公布了基於RNAi新藥用於多發神經病變。RNAi通過雙鏈RNA特異性結合，形成和序列互補的mRNA，介導轉錄水平基因表達受到持續抑制。靶向沉默全部基因是RNAi技術的優勢之一，前期小番健康介紹了許多該靶點的在研B肝新藥，比如Lunar-HBV、ARB-1467（失敗）、ARO-HBV、BB-103等等。

2017年美國肝病研究學會（AASLD2017），ALN-HBV已經進入Phase 1/2期，這個階段也是在健康人身上做試驗評估安全性和耐受性。臨床前在動物模型中，觀察到ALN-HBV對動物血清B肝表面抗原具有持久抑制作用，所以，ALN-HBV也是目前基於RMAi技術的一種潛力新藥。

RNAi技術都是通過皮下注射給藥的，ALN-HBV在小鼠模型中，單劑量皮下注射後，觀察15天可以持續促使表面抗原下降，在大鼠試驗證明有更強表面抗原下降作用。在大小鼠試驗每周一次，持續三周注射該藥，觀察到表面抗原持續受到抑制可以持續4個月。臨床前評估任務，ALN-HBV耐受性整體良好，支持進入臨床試驗階段。

LUNAR-HBV，在昨日小番健康也有介紹，基於RNAi技術的3UNA寡聚物組合，靶向全部B肝病毒轉錄物，也是現有最全的基因型RNA幹擾藥物。LUNAR-HBV是單一藥劑起效的，不是聯合用藥方案，臨床前小鼠模型觀察到，具有明顯持久的抗病毒活性，同時，還有很小的耐藥性。和上面介紹的ALN-HBV相似，LUNAR-HBV不僅可以降低表面抗原水平，並且涵蓋其他病毒產物。

ARO-HBV，是另一種基於RNAi技術的B肝在研新藥，Arrowhead公司有三種B肝在研新藥，為了加大研發力度，選擇終止ARC-520、ARC-521，專注研發ARO-HBV。皮下注射給藥依然是ARO-HBV的途徑，齧齒動物模型發現包括HBV-DNA、e抗原、表面抗原三項下降99.9%，沒有發現動物體內器官毒性變化。

BB-103，是最後一種仍然在研的RNAi技術B肝新藥。小鼠動物實驗觀察，單藥治療70天，相比沒有BB-103治療小鼠，能夠促使血清HBV-DNA明顯下降。BB-103聯用幹擾素（IFN）以後，血清HBV-DNA下降幅度更大。單劑量使用BB-103，追加每日一次使用恩替卡韋，觀察70天中HBV-DNA實現檢測不到，BB-103聯合方案在動物模型中具有更迅速降病毒作用。

BB-103如果可以繼續公開信息，順利上市預計將大大縮短慢性B肝患者的服藥療程，視為聯合用藥方案之一。所以，當前主流抗病毒方案NUC療法聯合BB-103，能夠顯著增強抗病毒作用。

小番健康結語：BB-103、ARO-HBV、LUNAR-HBV、ALN-HBV、Vir-2218、AB-729、DCR-HBVS、STSG-0002注射液（我國自主研發）是目前慢性B肝基於RNAi技術的繼續在研新藥。其餘基於RNAi技術，或未公開更多臨床信息，或已經終止研發，讀者比較關心的潛力話題，目前依然是AB-729、ARO-HBV(JNJ-3989)、Vir-2218、STSG-0002注射液已經開展臨床試驗。

其中，DCR-HBVS進入到Phase 1 期臨床試驗；AB-729今年一季度會公布Phase Ia/Ib 期臨床試驗數據，數這兩種RNA幹擾藥物研發進度最快。

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