B肝天然靶點開發新藥,理解激活機制,靶向TLR系統

2021-01-07 騰訊網

之所以將B肝病毒稱為「隱形病毒」，主要原因還是，其能夠逃避宿主先天免疫系統在肝細胞中建立起持續感染。全球也有關於該方向動物模型研究，例如，3月5日科學雜誌《Viruses》上，Fayed Attia Koutb Megahed、Xiaoling Zhou、Pinnan Sun等研究人員就曾經詳細介紹。

B肝天然靶點開發新藥，理解激活機制，靶向TLR系統

研究人員使用黑猩猩感染實驗模型，結果發現，HBV無法幹擾宿主細胞基因轉錄，並誘導肝臟ISG表達。但是，在一項出現症狀前對21名HBV感染者的研究中，研究人員發現，通過對他們的血清細胞因子量化後，HBV感染並不會引起強烈的幹擾素和白細胞介素（IL）-15的產生，而是誘導了抗炎細胞因子IL-10的產生（觀點來自：Viruses）。

怎樣理解科學家的上述發現？

其實解釋原因也非常簡單，在B肝病毒感染的早期階段，許多人的細胞因子，在急性肝炎病毒感染時誘導作用偏弱。當B肝病毒開始擴散後和病毒血症高峰以前，大約有50%的B肝患者的血清樣本中可以檢測到IFN-α、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-15、IL-10、IL-6和IL-1β水平（數據來自：Viruses）。這還是闡述了一個現實問題，即HBV和人體的固有免疫之間的密切關係。

科學家認為，目前前沿醫藥學家已經很好的理解HBV感染時免疫激活機制，即HBV不會觸發肝細胞的IFN反應或幹擾肝細胞的固有免疫感應功能，它也不會抑制基於幹擾素和細胞因子產生幹擾素刺激途徑。此外，巨噬細胞可被高滴度的HBV激活，主要是通過產生炎症細胞因子，比如TNF-α和IL6。也有一些研究報導曾經介紹過，HBV複製可以抑制上述模式識別受體（PRR）的功能。

例如，Fayed Attia Koutb Megahed在Viruses還解釋了，在一項研究中表明，e抗原陽性慢性B肝患者肝細胞膜中，TLR2的表達下調。其他基於B肝病毒蛋白和或宿主的傳感器異源過表達的研究，解決了以上問題，但得出了相互矛盾的結果（觀點來自：Viruses）。這些發現，其實都是指向開發慢性B肝治療的潛力，即靶向TLR系統，進而減弱先天免疫系統的抗HBV反應。

靶向TLR系統，對於開發B肝在研新藥機制如何？

目前，全球已有許多在研藥物是基於靶向TLR系統，簡單的講，就是這種新方法，可以讓HBV至少不會影響先天免疫系統的某些方面。比如，HBV尤其是HBx蛋白，通過下調MAVS來破壞RIG-I介導的IFN-β誘導。也有一些報導中曾有介紹，HBx是一種去蛋白化酶，它可以讓RIG-I和其他分子，包含TNF受體相關因子3（TRAF3）、IRF3和IKKi進行去氫。

它減弱了RIG-I和在IFN誘導中起重要作用的TRAF3之間的相互作用，最終抑制了I型IFN誘導。HBV蛋白還幹擾JAK-STAT信號傳導和ISG表達。比如，HBV聚合酶可抑制STAT1的核轉位，HBV前核心/核心蛋白通過與MxA啟動子的相互作用抑制了粘病毒抗性A（MxA）基因的表達。這些研究結果，都在為HBV在肝臟微環境中對抗TLRs或RIG-I介導的先天性免疫應答，提供了證據。這也可能是HBV逃避宿主固有免疫系統監視策略，這也就是科學家目前發現的：HBV感染的不同細胞天然免疫靶點（吉利德科學正是該靶點代表性研究藥物藥企）。

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