腫瘤再現新療法！PROTAC為難治腫瘤患者帶來新希望

近年來，腫瘤的治療不再禁錮於傳統手術和放化療，靶向治療和免疫治療在抗腫瘤治療中佔了舉足輕重的地位。但是例如KRAS、TP53等「不可成藥」的靶點仍沒有有效的靶向藥。而PROTAC技術最大的優勢就是能夠將靶點從「無成藥性」變成「有成藥性」。傳統的靶向藥需要與目標蛋白（通常是其活性位點）牢固結合，由於PROTAC蛋白質降解劑僅需與目標蛋白弱結合便能對其進行特異性「標記」，因此PROTAC降解劑可能解決目前「不可成藥」的約80％蛋白質組。對不能進行傳統靶向治療的患者來說可謂是雪中送炭。

技術原理

人體天然蛋白質處理系統的重要組成部分是一大類蛋白質，稱為E3連接酶，可識別突變和錯誤摺疊的蛋白質或不再需要的蛋白質，並用泛素蛋白分子進行標記。該泛素標記將靶蛋白引導至蛋白酶體，蛋白酶體隨後將標記的蛋白降解為小肽。PROTAC蛋白質降解劑通過募集所選的E3連接酶使其與特定的致病蛋白緊密相鄰而起作用，以便可以用泛素標記並被蛋白酶體降解。蛋白質降解後，釋放PROTAC以繼續其降解任務。

圖1：POI-PROTAC-E3 ligase三元複合物

圖2：PROTAC的作用機制

優勢

與傳統的小分子抑制劑和大分子抗體相比，PROTAC優勢也很明顯：

1. 攻克傳統藥物難以成藥的靶點：

PROTAC最大的優勢之一便是能夠將靶點從「無成藥性」變成「有成藥性」。人體細胞中約有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點的蛋白，而PROTAC蛋白質降解劑可以捕捉到這些難以成藥的蛋白，並進行降解。

2. 用量小，毒性相對低：

PROTAC 的相關技術可以選擇性降解目標蛋白，這個過程類似於催化反應，藥物可以重複利用，抑制目標蛋白，並不需要等摩爾量的藥物，所以業界認為對 PROTAC 的活性要求也許不需很高。

3. 可以穿透血腦屏障，對治療神經退行性疾病具有重要意義：

血腦屏障（BBB）是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。

血腦屏障的存在，對於阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義，然而，血腦屏障同時也阻止了大多數小分子藥物和大分子藥物的轉移，嚴重限制了神經中樞系統疾病（例如神經退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風等）的治療。

很多晚期腫瘤患者都會伴隨腦轉移，這時很多靶向藥，免疫單抗類藥物便不能進入血腦屏障從而有效針對腦腫瘤。PROTAC蛋白降解劑成功穿透血腦屏障，便成為開發治療神經退行性疾病藥物的重要裡程碑。

4. 多種給藥途徑：

PROTAC蛋白降解劑可以根據患者的需要，通過注射或口服給藥。極大地方便了患者，同時避免了長期靜脈注射帶來的心血管負擔。

5. 克服靶蛋白突變/過表達引起的耐藥：

一些激酶的小分子抑制劑產生耐藥的原因常常是發生了點突變，使得小分子抑制劑失去了對靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技術可以直接將靶蛋白降解，在一定程度上能夠避免由於點突變產生的耐藥性。

圖3：PROTAC與其他藥物的區別

最新進展

今日，致力於開發PROTAC蛋白降解療法的Arvinas公司，公布了其PROTAC蛋白降解劑ARV-471和ARV-110的最新臨床結果。

ARV-471是一款靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑，1期臨床試驗的中期數據顯示，在接受過多種前期療法的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者中，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%，表現出「best-in-class」ER降解劑的潛力。（圖4）

圖4：在120 mg劑量水平下，ARV-471可使ER降解高達90％

在14名晚期腫瘤患者中，有2名患者的腫瘤病灶縮小50%以上。在12名能夠評估臨床獲益率的患者中，5名（42%）的患者達到臨床獲益。（圖5）

圖5：ARV-471在晚期患者中的抗腫瘤活性

ARV-110是靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解劑。ARV-110在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期臨床試驗中，在對患者的分子生物學分析同時發現了對ARV-110應答強烈的一個患者亞群。攜帶AR T878或H875突變的5名患者中，有4名患者的PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。（圖6）這一發現可能支持ARV-110的加速批准。

圖6：80％患有T878 / H875突變的患者PSA降低

同時ARV-110在AR野生型難治性mCRPC患者中的表達也很活躍。15名患者中有5名患者PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。（圖7）

圖7：ARV-110在AR野生型難治性mCRPC患者中的表達

總結

「我們現在確信在這兩個臨床開發項目中都觀察到明確的療效信號。」 Arvinas執行長John Houston博士說，「在這兩個患者人群中看到的臨床益處（包括腫瘤縮小和不良反應發生率低）令人信服。並進一步鞏固了我們的信念，即我們的PROTAC蛋白降解劑可以顯著改變那些治療選擇稀缺的患者的生活。」

PROTAC的臨床研究還在繼續，目前的臨床數據已展示出它的積極療效。PROTAC這一新型抗癌療法的開發可能意味著未來將出現不同於化療、小分子抑制劑、抗體以及細胞療法的一類新藥，為患者提供更多的選擇。