作者：曼話
在人類細胞中，大約有514種不同的蛋白激酶在運作，這些激酶佔整個人類基因組的2.5%。對於希望利用靶向蛋白降解（Targeted Pprotein Degradation，TPD）技術來破壞細胞內激酶的科學家來說，了解這些激酶中哪些能夠被降解，以及哪些藥物分子能夠最好地降解可被降解的激酶，將加速他們開發用於癌症和其它疾病治療的新療法。
近日，發表在Cell雜誌上的一項研究中，來自Dana-Farber癌症研究所的科學家們鑑定出了大約200種可被降解的激酶，繪製了首張可降解激酶圖譜。這張圖譜將幫助研究人員設計可靶向降解這些特定激酶的分子，有望對癌症治療產生重大影響。
激酶在調節細胞蛋白活性方面起著關鍵作用，但在異常情況下，激酶能夠推動腫瘤細胞增殖，因此，激酶也是癌症藥物的主要靶點。先前，一些靶向分子被設計用於與這些激酶（如BTK、CDK4/6）結合，抑制它們發揮作用，從而減緩腫瘤細胞生長或導致腫瘤細胞死亡。然而，腫瘤細胞往往能夠克服這種作用，對激酶抑制劑產生耐藥性，從而恢復生長。
為了克服激酶抑制劑耐藥這一問題，並有機會靶向那些還沒有研發出相應抑制劑的激酶，科學家們開發出了一種新技術——靶向蛋白降解（TPD）。基於該技術開發出的分子並不是通過與激酶結合來發揮抑制作用，而是直接將致病激酶摧毀。
在細胞中，一種被稱為E3（泛素）連接酶的分子可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之後，細胞內的蛋白粉碎機（即，蛋白酶體）會降解被標記的靶蛋白。2004年，來自以色列和美國的三位科學家曾因發現「泛素介導的這種蛋白質降解過程」獲諾貝爾化學獎。靶向蛋白降解正是基於這種機制開發的一種新技術，基於該技術開發出的藥物被稱為蛋白降解劑。
簡單來說，靶向激酶的蛋白降解劑，一端與特定的激酶結合，一端與一種E3連接酶結合。之後，E3連接酶通過泛素標記靶激酶，最後靶激酶被蛋白酶體系統降解。
Dana-Farber癌症研究所的Eric Fischer博士稱，相比標準的靶向抑制療法，靶向蛋白降解有很多方面的優勢。舉例來說，蛋白降解劑不需要像蛋白抑制劑一樣依賴於與靶蛋白活性位點的緊密結合，以PROTACs為代表的蛋白降解劑只需要與靶蛋白弱結合就可以特異性地「標記」它，從而使靶蛋白被降解（傳統的蛋白抑制劑需要與靶蛋白活性位點有很強的結合才能發揮作用，然而，據估計，人類細胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點）。
不過，雖然靶向蛋白降解作為一種新型抗癌療法已經顯示出很大的前景，但關於如何構建最有效的降解劑以及哪些激酶對這些降解劑最敏感，還沒有很好的答案。
「靶向蛋白降解是一個新領域。我們希望通過創建一個全面的數據集，找出蛋白降解劑開發背後的一些規律，進而優化這類新型藥物的開發。」Fischer博士說。
為了創建這樣的數據集，Fischer博士及其同事搭建了一個大型降解劑庫，然後對一組表達近500種蛋白激酶的細胞系進行了處理，並使用質譜分析來觀察哪些激酶被降解。最終，他們鑑定出了172種可降解的蛋白激酶，相比先前文獻中報導的57種，數量顯著增加。
表1 超過170個可降解的蛋白激酶
數據來源：Cell
表2 先前文獻中已報導的57個可降解的激酶
數據來源：Cell
此外，研究顯示，172個可被降解的激酶中，有136個可被至少2種獨立的化合物降解，其中，CDK4、 AURKA、FER、WEE1、BLK、LIMK2、CDK6、 GAK和LIMK1這9種激酶可被至少40種獨立的化合物降解，表明它們易於被誘導降解。
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最容易被誘導降解的蛋白激酶TOP20（來源：Cell）
Fischer博士說：「對於想要開發特定激酶蛋白降解劑的研究者來說，他們首先需要知道，該激酶能否被降解，其次，還需要知道，哪種類型的降解劑可能最有效。利用我們的資料庫，研究者們可以確定是否他們感興趣的激酶是可降解的，以及哪些分子能夠完成這一降解任務。」
除了提供一個意義重大的資料庫，這項新研究還獲得了一些違背很多科學家直覺的發現。比如，一些科學家曾推測，最有效的降解劑可能是那些與激酶親和力最高的分子，也就是結合地最緊密的分子，然而，事實並非如此。Fischer博士與合作夥伴構建的這一數據集顯示，最高的親和力並不能決定降解劑最有效，其它因素也很重要。
「我們相信這項工作不僅會促進新的激酶降解劑的發現和開發，同時也將幫助我們加深對靶向蛋白降解這一新技術的理解。」Fischer博士總結道。
參考資料：
1# New map provides scientists with head start on how to destroy cancer-related enzymes rather than just block them（來源：Dana-Farber Cancer Institute）
2# Katherine A. Donovan et al. Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development. Cell(2020).