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2020-12-05 澎湃新聞

【學術前沿】武漢大學等多單位合作！鍾波/林丹丹/褚倩揭示非小細胞肺癌新的潛在的治療靶標

2020-12-03 17:08 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

以下文章來源於iNature ，作者楓葉

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肺癌是最普遍的癌症，也是與癌症相關的死亡的主要原因，每年在全球造成200萬以上的新診斷和170萬死亡。大約85％的被診斷肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC），其中50％以上的腺癌和30％的鱗狀癌。免疫檢查點療法對非小細胞肺癌（NSCLC）的療效在很大程度上取決於腫瘤微環境（TME）。

2020年11月30日，武漢大學鍾波，林丹丹及華中科技大學褚倩共同通訊在Nature Communications 在線發表題為「CCL7 recruits cDC1 to promote antitumor immunity and facilitate checkpoint immunotherapy to non-small cell lung cancer」的研究論文，該研究證明了CCL7通過募集常規DC 1（cDC1）促進KrasLSL-G12D / + Tp53fl / fl（KP）和KrasLSL-G12D / + Lkb1fl / fl（KL）NSCLC小鼠模型的抗PD-1治療，促進T細胞擴增。

CCL7在NSCLC腫瘤組織中表現出高表達，並與TME中cDC1的浸潤和NSCLC患者的整體生存呈正相關。CCL7缺乏會損害cDC1在TME中的浸潤以及隨後在支氣管引流淋巴結和TME中CD8 +和CD4 + T細胞的擴增，從而促進KP小鼠模型中的腫瘤發展。單獨或與抗PD-1組合使用CCL7進入肺部可顯著抑制腫瘤的發展，並延長KP和KL小鼠的生存期。這些發現表明，CCL7可能作為非小細胞肺癌檢查點免疫療法的生物標誌物和佐劑。

肺癌是最普遍的癌症，也是與癌症相關的死亡的主要原因，每年在全球造成200萬以上的新診斷和170萬死亡。大約85％的被診斷肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC），其中50％以上的腺癌和30％的鱗狀癌。由於非典型症狀，約三分之二的NSCLC患者在診斷時出現晚期疾病。已鑑定出NSCLC腫瘤中的許多體細胞突變，致癌性重排或拷貝數變異。

已經開發出各種小分子抑制劑和單克隆抗體來靶向這些遺傳改變並顯著改善NSCLC患者的預後。儘管取得了這些進展，但目前尚無針對KRAS突變（G12C，G12V或G12D）的NSCLC患者的具體治療策略，KRAS是10％至20％的NSCLC發病率中最常見的致癌驅動因素。此外，在KRAS突變的NSCLC中已鑑定出常見的共突變伴侶，包括TP53，LKB1和CDKN2A。這些共突變因子提供了不同的基因表達譜，並可能為KRAS突變的NSCLC確定不同的治療策略。已經開發出表達突變的KrasG12D並同時使Tp53（KrasLSL-G12D / + Tp53fl / fl; KP）或Lkb1（KrasLSL-G12D / + Lkb1fl / fl; KL）失活的小鼠模型，並提供了強大的工具來進行篩查和評估KRAS突變的NSCLCs的有效療法。

最近，採用免疫檢查點阻滯劑的檢查點免疫療法，例如抗程序性死亡1（anti-PD-1）和抗程序性死亡配體1（anti-PD-L1）抗體已顯著改善了無進展生存期（PFS）。但是，即使在PD-L1陽性水平較高的NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）約為45％，這可能是由於腫瘤浸潤性白細胞的進入或增殖缺陷或被TME中的其他分子途徑抑制。

趨化因子配體7（CCL7，也稱為MCP-3）是首先從MG-63骨肉瘤細胞的培養上清中表徵的單核細胞的趨化因子和強力引誘劑。CCL7在內皮細胞，成纖維細胞和單核細胞中低水平表達，並受各種刺激（包括病毒，I型或II型幹擾素（IFN））上調。然而，據報導，在外源小鼠模型中，腫瘤細胞中CCL7的過表達通過促進腫瘤細胞的增殖和轉移來促進腫瘤發生，或通過將免疫細胞募集到腫瘤中來保持腫瘤的生長。目前尚不清楚CCL7是否以及如何參與體內原發性NSCLC的發展。

在這裡，該研究顯示NSCLC腫瘤活檢中CCL7的高表達與NSCLC患者的OS正相關。CCL7缺乏會促進KP小鼠模型中NSCLC的發育。從機制上講，CCL7促進cDC1趨向TME，從而促進T細胞擴增和抗腫瘤免疫。一致地，與單獨的抗PD-1治療相比，CCL7和抗PD-1治療的組合顯著抑制了腫瘤發生並延長了KP或KL小鼠的存活。這些發現共同表明，CCL7可作為佐劑，通過調節TME促進NSCLC的檢查點免疫治療。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19973-6

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1980-2020

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