非小細胞肺癌（NSCLC） 是全球癌症死亡的首要誘因，然而其發生進展的具體機制仍然需要進一步闡明。長鏈非編碼RNA（lncRNA） 是一類長度大於200個核苷酸單位 （nt） 的不具備完整蛋白編碼能力的RNA，長期以來被認為是基因「噪音」。
隨著人類基因組計劃和二代測序的興起，lncRNA在人類疾病尤其是癌症中所扮演的角色正被逐漸揭露。最近的研究發現他們廣泛參與了多種癌症的病理生理過程，並有望作為臨床預後或診斷標誌物。隨著鎖核酸（Locked Nucleic Acid, LNA） 技術的發展，lncRNA同時具備成為臨床治療靶標的潛能。
2020年9月2日，武漢大學健康學院孫承操、李得加和何啟強教授團隊在Genome Medicine雜誌上發表了題為： FOXC1-mediated LINC00301 facilitates tumor progression and triggers an immune-suppressing microenvironment in non-small cell lung cancer by regulating the HIF1α pathway 的研究論文。
這項研究揭示了LINC00301在NSCLC臨床標本、細胞和動物水平中的致癌作用，詳細闡述了LINC00301在NSCLC腫瘤發生、發展、轉移和免疫抑制微環境形成中的具體作用和分子調控機制，為NSCLC的腫瘤發生和免疫治療提供了新的認識。結合LNA技術， LINC00301具備作為NSCLC診斷治療靶點的潛能。
在這項研究中，研究組首次發現並報導了一個全新的lncRNA——LINC00301，其在NSCLC腫瘤樣本和細胞系中特異性顯著高表達，並與NSCLC病人的預後密切相關。
體外和體內實驗表明，LINC00301在NSCLC中促進細胞增殖、遷移和侵襲，抑制細胞周期阻滯、凋亡。
機制研究發現，轉錄因子FOXC1特異性地介導了NSCLC中LINC00301的表達。通過RNA原位雜交實驗 （FISH） 發現LINC00301同時存在於NSCLC的細胞質和細胞核中，但細胞核中LINC00301的比值高於細胞質中所佔的比值，故而推測LINC00301將同時在胞漿和胞核處發揮調控作用。
通過生物信息學預測和RNA分子生物學實驗驗證，發現LINC00301的第83-123 核苷酸位點可直接與調味增強子同源物2 (EZH2) 的第612-727胺基酸位點特異性的結合，LINC00301將與EZH2形成複合體並募集後者富集於ELL蛋白相關因子2 (EAF2) 的啟動子上，促進EAF2基因啟動子的第1395-1388 核苷酸位點發生H3K27me3，從而抑制EAF2的轉錄表達。
而考慮到EAF2能夠直接結合穩定von Hippel-Lindau (pVHL) 蛋白，因此，在NSCLC細胞中，下調的EAF2通過調控pVHL增加HIF1α的表達。
此外，LINC00301在細胞質內還可以作為miR-1276的競爭內源性RNA (ceRNA) ，緩解miR-1276對HIF1α的翻譯抑制，最終也起到上調NSCLC細胞中HIF1α的表達。
與此同時， LINC00301通過上調HIF1α信號途徑促進NSCLC細胞分泌TGF-β, 後者募集並增加調節性T細胞 (regulatory T cell, Treg) 在腫瘤微環境的富集，降低效應性CD8+Granzyme B+T細胞在腫瘤中的數量，在NSCLC中形成免疫抑制微環境。
LINC00301在非小細胞肺癌（NSCLC）中的作用模式圖
總的來說，這項 研究揭示了LINC00301在臨床標本以及細胞和動物水平中的致癌作用， 解析了FOXC1/LINC00301/EZH2/EAF2/pVHL/HIF-1α和FOXC1/LINC00301/miR-1276/HIF-1α通路的潛在作用和機制，為非小細胞肺癌提供了新的見解和潛在的治療靶點。
論文連結：
https://doi.org/10.1186/s13073-020-00773-y
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