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黑素瘤，也稱為惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM），是發病率與死亡率最高的皮膚腫瘤，新發病率正逐年上升【1】。MM的極度異質性、易轉移、易復發，使其成為皮膚癌主要的致死原因。在我國，最多見的皮膚黑素瘤臨床類型為肢端型及黏膜型，且以每年3-5%的發病速率快速增長，晚期皮膚黑素瘤2年生存率為15%，5年為5%，惡性程度極高【2】。除了採用傳統手術、輔助性幹擾素，常規化療和靶向治療等治療手段之外，近年來，以抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1) 及其配體程序性死亡配體1 (PD-L1) 相互作用為主的免疫檢查點阻斷療法在黑素瘤治療方面有了革命性進展【3,4】。2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了腫瘤免疫檢查點抑制劑，且免疫治療正迅速廣泛應用於皮膚腫瘤、肺癌、結直腸癌、乳腺癌等多種實體瘤的臨床治療。但隨著研究的深入，結果顯示該免疫療法總體響應率不到40%【5】，且有效篩選黑素瘤患者進行免疫治療的評估策略缺失是臨床上非常棘手的問題。因此，探究導致PD-1單抗治療無應答的免疫逃逸分子機制、研發提高患者應答率的新治療方法迫在眉睫。
MMPs（基質金屬蛋白酶）是一類鋅依賴的肽鏈內切酶，具有重要的生物調節功能，如降解細胞粘附分子，調節細胞和細胞外基質的相互作用等【6】。最近的研究已經證明MMPs與腫瘤免疫微環境明顯相關，然而其在腫瘤免疫中的作用仍不明確【7】。與此同時，由於靶向MMPs的抑制劑存在藥物特異性不高等問題，在臨床試驗中對於患者的總體生存時間的改善並不明顯【8】，因此有必要優化MMPs抑制劑在癌症治療中的作用。
2020年09月28日，中南大學湘雅醫院皮膚科、中南大學湘雅個體化腫瘤免疫治療臨床研究中心 、上海交通大學醫學院免疫所、美國德克薩斯州立大學休斯敦健康科學中心等研究團隊在Genome Medicine上發表題為Small-molecule MMP2/MMP9 inhibitor SB-3CT modulates tumor immune surveillance by regulating PD-L1的原創性論著。該研究系統探討了MMPs與腫瘤免疫的關聯以及臨床應用價值；率先揭示了MMP2/9調控PD-L1的新機制；研發了靶向MMP2/9抑制劑SB-3CT聯合PD-1或CTLA-4單抗有效治療黑色素瘤的新方法。這一研究成果對於黑素瘤等腫瘤患者的診療具有深遠的指導意義。
在本項研究中，團體利用生物信息學手段分析系統地探索MMP家族不同亞類在癌症基因組圖譜（TCGA）的33個癌症類型中的異常表達情況，發現MMP2/9最為腫瘤異常高表達與癌症特徵相關，同時和免疫逃逸的細胞（如調節性T細胞）浸潤呈正相關，結合臨床樣本、體內外實驗確定了MMP2/9在腫瘤免疫中的作用。研究人員進一步通過體內外實驗驗證SB-3CT可通過特異抑制MMP2/9、進而促進抗腫瘤免疫力、從而抑制腫瘤生長並延長了生存時間。從機制上講，該研究率先揭示了SB-3CT通過下調PD-L1，導致腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制減弱，從而增強抗腫瘤免疫反應。在功能上，通過臨床前研究證明了SB-3CT治療可以增強PD-1或CTLA-4單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的療效。這一研究揭示了調節腫瘤PD-L1的新分子機制，這一系列原創性研究成果為皮膚黑素瘤等腫瘤患者的PD-1和CTAL-4單抗治療提供了新的診療策略，同時將對MMP抑制劑在癌症治療中的使用進行重新評估。
據悉，葉幼瓊研究員、匡欣薇博士後、謝祚仲博士後為共同第一作者；陳翔教授、劉洪教授、韓冷教授、葉幼瓊研究員為共同通訊作者。
https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00780-z
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參考文獻
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