近十年來，針對程序性細胞死亡蛋白1及其配體程序性死亡配體1（programmed cell death protein 1/ ligand 1, PD-1/PD-L1）相互作用為主的免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint blockades，ICBs）在包括黑素瘤和非小細胞肺癌在內的多種惡性腫瘤中顯示出良好的臨床療效【1】，但臨床治療中總體響應率卻不足40%【2】。研究顯示腫瘤PD-L1水平是評估抗PD -1/PD-L1臨床治療響應的一個預測生物標誌物【3】。因此，闡明腫瘤PD-L1的調控機制並篩選現有臨床藥物與ICBs療法聯合使用是目前基礎研究向臨床應用轉化的重要研究方向【4】。
舒尼替尼（Sunitinib）是FDA於2006年批准的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑【5】，目前用於透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）和胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）的標準治療【6】。然而，Sunitinib在腫瘤免疫監測中的作用以及是否參與PD-L1的調控尚不清楚。
2020年11月27日，中南大學湘雅醫院皮膚科、中南大學生命科學學院分子研究中心、美國德克薩斯州立大學休斯敦健康科學中心等研究團隊在Advanced Science上在線發表題為The beneficial role of Sunitinib in tumor immune surveillance by regulating tumor PD-L1的原創性論著。
該研究首次報導Sunitinib的靶點與抑制性免疫檢查點及免疫抑制細胞呈正相關，揭示了Sunitinib通過p62介導的選擇性自噬調控腫瘤PD-L1的分子機制，並提出了Sunitinib聯合CTLA-4單抗有效治療黑素瘤與肺癌的新策略。
在本項研究中，研究團隊通過生物信息學系統分析了TCGA資料庫中>10000例癌症患者的免疫學指標，發現Sunitinib的靶點與抑制性免疫檢查點及免疫抑制細胞顯著正相關。其中，PD-L1與Sunitinib大多數靶點在33種癌症類型中顯著正相關。進一步機制研究表明Sunitinib通過p62介導的選擇性自噬調節PD-L1的穩定性，p62可以作為受體結合PD-L1，然後促進其轉位到自噬溶酶體中進一步降解。在功能上，通過臨床前研究證明了Sunitinib可以增強CTLA-4單抗治療黑素瘤與肺癌等免疫健全小鼠模型的療效。此外，通過回顧性分析接受抗PD-1單抗治療肺癌患者的治療前腫瘤組織樣本，發現腫瘤組織中p62低、PD-L1高的患者PD-1響應率更高，預後更好。這一系列原創性研究成果為腫瘤患者基於Sunitinib+CTAL-4單抗的腫瘤聯合免疫治療新策略提供了夯實的理論與實驗依據。
博士後荔輝、匡欣薇、梁龍，以及葉幼瓊研究員為該論文共同第一作者；陳翔教授、劉靜教授、劉洪教授和韓冷教授為共同通訊作者。
據悉，中南大學湘雅醫院皮膚科腫瘤免疫團隊以通訊作者今年陸續在Cancer Cell, Nature Communications, Genome Medicine, Advanced Science等期刊發表系列原創性論文。課題組長期招聘研究員/副研究員/技術員/博士後，歡迎有志向感興趣的青年才俊加入，待遇從優，有意向請聯繫：28760300@qq.com或724012635@qq.com.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001596
參考文獻
[1]M. Yarchoan, A. Hopkins, E. M. Jaffee,N Engl J Med2017, 377, 2500.
[2] V. L. Goodman, E. P. Rock, R. Dagher, R. P. Ramchandani, S. Abraham, J. V. Gobburu, B. P. Booth, S. L. Verbois, D. E. Morse, C. Y. Liang, N. Chidambaram, J. X. Jiang, S. Tang, K. Mahjoob, R. Justice, R. Pazdur,Clin Cancer Res2007, 13, 1367.
[3] Z. Xu, L. Yang, S. Xu, Z. Zhang, Y. Cao,Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai) 2015, 47, 571.
[4] J. Levy, C. G. Towers, A. Thorburn,Nat Rev Cancer2017, 17, 528.
[5] V. L. Goodman, E. P. Rock, R. Dagher, R. P. Ramchandani, S. Abraham, J. V. Gobburu, B. P. Booth, S. L. Verbois, D. E. Morse, C. Y. Liang, N. Chidambaram, J. X. Jiang, S. Tang, K. Mahjoob, R. Justice, R. Pazdur,Clin Cancer Res2007, 13, 1367.
[6] B. Carlisle, N. Demko, G. Freeman, A. Hakala, N. MacKinnon, T. Ramsay, S. Hey, A. J. London, J. Kimmelman,J Natl Cancer Inst2016, 108.
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺「網易號」用戶上傳並發布，本平臺僅提供信息存儲服務。