卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）屬於γ皰疹病毒亞科，是與惡性腫瘤密切相關的人類癌症相關病毒。
2020年11月24日，高福院士團隊在國際權威學術期刊Nature Communications上在線發表了題為「Molecular basis of EphA2 recognition by gHgLfrom gammaherpesviruses」的研究論文，分別解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL與其共同受體EphA2的複合物晶體結構，揭示了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結合受體EphA2的分子機制，並提供了EphA2可能作為γ皰疹病毒通用受體的證據，暗示了其它γ皰疹病毒有跨種傳播的風險。
KSHV和EBV具有廣泛的細胞嗜性，其中KSHV的靶細胞主要是B細胞和內皮細胞，EBV主要感染B細胞和上皮細胞。其細胞嗜性主要取決於病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或者間接結合特異性受體後將受體信號傳遞給融合蛋白gB，啟動病毒與細胞的膜融合。Ephrin受體酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2）可作為EBV入侵上皮細胞的受體，也可作為KSHV入侵內皮細胞的受體。但是gHgL如何識別EphA2，其分子機制尚不清楚。
通過體外生化實驗，研究人員發現EphA2的配體結合結構域（Ligandbinding domain, LBD）負責與gHgL結合，且KSHV gHgL與LBD之間的親和力高於EBV gHgL與LBD的親和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。研究人員進一步分別解析了KSHV及EBV gHgL與EphA2 LBD的複合物晶體結構，發現KSHV和EBV gHgL都是形成長棒狀的異源二聚體，gL位於棒狀結構末端與gH形成緊密結合；KSHV和EBV gHgL結合LBD的模式也非常相似，主要通過末端的gL與LBD結合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道裡，另一方面gL的Lloop2和β2摺疊結合LBD的外周區域，形成較為穩定的相互作用。進一步分析發現，KSHV gHgL與LBD存在更大的相互作用面積及更多的相互作用數，是其親和力高於EBV gHgL的原因。研究人員進一步利用細胞融合實驗對關鍵結合位點進行了驗證。
圖1. KSHV和EBV gHgL分別與EphA2 LBD的複合物結構
此外，序列分析發現KSHV和EBV gL上參與結合LBD的胺基酸在γ皰疹病毒中相對保守，具備相似的胺基酸性質，因此推測其它感染哺乳動物的γ皰疹病毒是否也利用EphA2作為受體。研究人員進一步從γ皰疹病毒不同屬中挑選了三種有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4進行驗證。細胞融合實驗證明這三種病毒的gHgL蛋白能結合宿主的EphA2，而且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能結合人的EphA2，提示這些病毒具備感染人的潛力。
圖2. EphA2可能是γ皰疹病毒的通用受體
該項工作系統地研究了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結合受體EphA2的分子機制，為中和抗體及抗病毒抑制劑的研發提供了理論指導，並發現其它γ皰疹病毒也可能利用EphA2作為受體，提示其它γ皰疹病毒具有跨種傳播的風險，為科學防控提供了理論依據。
中國科學院微生物研究所高福院士、嚴景華研究員和中國科學院北京生命科學研究院宋豪博士為文章的共同通訊作者，中國農業大學和中國科學院微生物研究所聯合培養博士生蘇朝、微生物所博士生仵麗麗為文章的第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中國科學院先導專項、國家科技重大專項及中國科學院「青年創新促進會」人才專項等項目的資助。
文章連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19617-9