科學家揭示偽狂犬病毒囊膜糖蛋白gD識別受體nectin-1的分子機制

2020-11-25 生物谷


皰疹病毒膜融合需要多個病毒蛋白與多個細胞表面受體參與，相互協調才能完成，整個過程極其複雜。病毒表面糖蛋白D (gD)與宿主細胞受體的識別是α-皰疹病毒感染初期的必不可少的步驟。在迄今已鑑定的gD受體中，細胞黏附分子nectin-1參與了多種α-皰疹病毒入侵宿主細胞的過程，被認為是最有效的gD受體。因此，gD識別nectin-1的分子機製成為α-皰疹病毒研究領域的一個重要科學問題。


中國科學院微生物研究所高福團隊與嚴景華課題組在前期研究中已經解析了I和II型單純皰疹病毒（HSV）gD與其受體nectin-1的複合物結構，發現HSV gD蛋白結合於nectin-1分子二聚化的接觸面上。這一結合模式破壞了nectin-1自身的二聚化，進而削弱了細胞粘附，有利於病毒入侵（Nature Communications 2011；Journal of Virology 2014）。同時還闡明了HSV病毒另一關鍵糖蛋白gB與受體PILRa相互作用機制（PNAS 2014）。


豬偽狂犬病病毒（Pseudorabies virus， PRV）與HSV同屬 α 皰疹病毒。HSV 是Simplexvirus 屬成員，而PRV是Varicellovirus 病毒屬成員。有研究表明PRV同樣可以利用nectin-1作為受體，然而其分子機制不清楚。另外，PRV感染宿主是豬，那麼它能否結合HSV的受體，如人源nectin-1、HVEM等，進而存在感染人的風險呢？


團隊系統地研究了PRV gD與nectin-1的相互作用，證明了PRV可以感染人源和豬源nectin-1過表達的細胞，並且PRV gD對兩種來源的nectin-1親和力基本相同，這警示人們要防範PRV感染人的風險。研究進一步解析了PRV gD胞外域及其與nectin-1複合體晶體結構。結構顯示PRV gD的空間結構與HSV非常相似，儘管其序列同源性只有22%，與HSV gD結構不同的是，PRV gD N-末端的loop區比較短，而這個區域正好是HSV gD結合另一個受體HVEM的位置，這也就解釋了為什麼PRV不能用HVEM做受體的機制。複合體結構表明PRV gD以與HSV相同的模式結合nectin-1，然而，在PRV gD與nectin-1結合界面處有多個獨有的特徵，這些特徵促使PRV配體利用不同於HSV gD的胺基酸殘基與nectin-1相互作用。該項研究不僅揭示了PRV gD與nectin-1的相互作用分子機制，而且豐富了人們對α-皰疹病毒亞科的受體結合模式的理解，也會為開發抑制偽狂犬病毒融合的小分子藥物奠定理論基礎。


該研究成果近期發表在PLOS Pathogens雜誌上。中科院微生物所和廣西大學聯合培養博士生李安、四川大學教授逯光文為共享第一作者，微生物所高福、嚴景華和廣西大學教授羅廷榮為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃項目和多項國家自然科學基金項目的資助。(

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