近期肺癌相關研究進展一覽

1. Nat Commun：科學家成功開發出一種深度學習模型工具 或有望更好地預測肺癌患者的治療療效

doi：10.1038/s41467-020-19116-x

在過去20年裡，肺癌患者的個體化療法的發展和選擇已經取得了長足的進展，非小細胞肺癌依然是肺癌的主要類型，而且也是誘發全球癌症相關死亡的主要原因，對於這類肺癌而言目前有兩種治療性策略，即酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑療法，然而，為每一位非小細胞肺癌患者選擇最正確的療法或許並不是一件容易的事情，因為在其治療過程中患者機體的生物標誌物會發生變化從而導致療法失效，為此，來自Moffitt癌症研究中心的科學家們就通過研究開發出了一種無創且準確的方法來分析患者機體中腫瘤的突變和生物標誌物，從而就能幫助確定針對患者最佳的治療手段。

相關研究結果發表在了國際雜誌Nature Communications上，文章中，研究者闡明了如何利用深度學習模型，在正電子成象術/電腦斷層攝影放射組學技術（PET/CT）的幫助下識別出哪些非小細胞肺癌患者對酪氨酸激酶療法敏感，以及哪些患者能因免疫檢查點抑制劑療法的治療而獲益；該模型能利用放射性示蹤元素18F-氟脫氧葡萄糖（18F-Fluorodeoxyglucose，一類糖分子）來進行PET/CT成像，利用18F-FDG PET/CT成像就能解釋異常的葡萄糖代謝位點並幫助準確對患者機體的腫瘤進行特性分析。

研究者Matthew Schabath博士表示，這類名為18F-FDG PET/CT的成像技術被廣泛用來確定非小細胞肺癌患者的疾病階段，葡萄糖放射性示蹤元素的使用常常會受到EGFR激活和患者機體炎症的影響，EGFR（表皮生長因子受體）是非小細胞肺癌患者機體最常見的突變，EGFR的突變狀態被認為是患者療法的預測子，攜帶活性EGFR突變的患者往往會對酪氨酸激酶療法表現出較好的反應。

這項研究中，研究人員利用來自中國兩家機構的非小細胞肺癌患者的回顧性數據，開發出了一種基於18F-FDG PET/CT的深度學習模型，這兩家機構分別是上海肺科醫院和河北醫科大學附屬第四醫院，該模型能通過針對每一位患者產生EGFR深度學習得分來對患者機體的EGFR突變狀態進行分類，一旦創建後，研究者就能利用另外兩家機構患者的數據對該模型進行證實，另外這兩家機構是哈爾濱醫科大學附屬第四醫院和Moffitt癌症研究中心。

研究者Wei Mu說道，此前研究利用放射組學來作為非侵入性的手段預測患者機體的EGFR的突變狀況，然而相比其它研究而言，我們的分析能夠更加準確地預測患者機體EGFR的突變狀況，同時還能產生很多優勢，包括訓練、證實以及對來自上述四家機構的多隊列數據進行深度學習評分的檢測，這或許就會增加該模型的通用性。

研究者發現，深度學習評分往往與酪氨酸激酶治療患者較長的無進展生存率存在正相關關係，而與接受免疫檢查點抑制劑免疫療法患者的持久臨床效益和較長的無進展生存期之間存在負相關關係，後期研究人員還希望進行更為深入的研究來證實這種新型模型的確能作為一種評估不同療法的臨床決策支持工具。

2.Oncotarget：新型microRNA或能靶向作用肺癌細胞中前列腺素E2的產生 有望幫助治療肺癌！

DOI:10.18632/oncotarget.27614

近日，一項刊登在國際雜誌Oncotarget上的研究報告中，來自羅格斯生物醫學與健康科學研究所等機構的科學家們通過研究發現，高水平miR-708的表達與肺鱗狀細胞癌患者的生存率直接相關，miR-708能通過抑制肺癌細胞中COX-2和mPGES-1的表達來抑制PGE2的產生。

此外，研究人員還發現，miR-708能降低肺癌細胞的增殖、生存和遷移，這部分歸因於miR-708對PGE2信號的抑制作用；文章中，研究者還預測了新型的miR-708靶點以及肺癌中調節miR-708表達的調節子，相關研究結果表明，miR-708表達的失調或會促進PGE2的加速產生，從而就會增強肺癌細胞簇腫瘤表型的產生。

研究者Carol S. Lutz說道，肺癌是一種最常見的癌症類型，2018年全球有超過209萬肺癌患者，更重要的是，肺癌也是全球人群中最具致死性的一種癌症類型，2018年大約有超過179萬名肺癌相關的死亡病例。肺癌是多種不同亞型癌症的集合，其中非小細胞肺癌在所有肺部腫瘤中佔到了85%的比例，miR-708還間接調節了參與PI3K信號、細胞周期進展、上皮-間充質轉化和癌細胞乾性表達等過程的基因的表達。

這項研究中，研究人員旨在解析新型的miR-708靶點，同時他們還想解決在肺癌中miR-708是否能作為致癌或腫瘤異質性的mi-RNA分子。後期研究者還將深入研究miR-708在肺癌發生中扮演的關鍵角色，其與此前的研究數據共同強調了miR-708在肺癌診斷中的潛在價值，以及潛在的治療幹預意義，尤其是針對肺鱗狀細胞癌等。

研究者表示，本文研究揭示了miR-708通過靶向作用COX-2和mPGES-1的表達來抑制致癌PGE2產生的新型腫瘤抑制功能，相關研究結果對於識別新型的miR-708靶點、調節miR-708表達的調節子具有非常重要的意義；此外本文研究還指出，後期科學家們還需要深入理解肺癌的生物學特性，從而幫助改善肺癌的診斷和治療，最終增加肺癌患者的生活質量和治療預後。

3. Nat Commun: 潛在藥物可治療特定肺癌

DOI: 10.1038/s41467-020-18442-4

癌細胞異質性常常阻礙了癌症治療的有效性。EGFR突變的肺癌就是這種情況：基於一種稱為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的藥物已用於治療該疾病，但治療效果千差萬別。有時，腫瘤細胞對這種藥物具有簡單的抗性。現在，金澤大學的Seiji Yano及其同事研究了TKI 藥物奧西替尼治療EGFR突變的肺癌的功效，以及其與腫瘤細胞中一種稱為AXL的蛋白質表達的關係。他們發現，高表達和低表達AXL的腫瘤細胞均顯示出對奧西替尼的耐受性（獲得性耐藥性），但在兩種情況下涉及的機制不同。此外，研究人員提出了一種方法，可以提高AXL低表達量癌細胞在使用的奧西替尼治療時的成功率。

首先，科學家在體外實驗中比較了AXL高表達和低表達的腫瘤細胞對奧西替尼的敏感性。他們觀察到，在兩種情況下，奧西替尼均抑制癌細胞的生存能力，但對於AXL低表達的EGFR突變的肺癌細胞，對藥物的敏感性更高。他們還注意到該過程中少量腫瘤細胞倖存下來，表明其具有奧西替尼耐受型。這些發現與較早對29名EGFR突變的非小細胞肺癌患者進行的藥物臨床研究結果一致。

通過旨在了解奧西替尼耐受性背後機制的實驗，Yano和同事發現，在低表達AXL的腫瘤細胞系中，IGF-1R的磷酸化增加，而在高表達AXL的腫瘤中卻沒有。IGF-1R即胰島素樣生長因子1受體；它是一種位於人體細胞表面的蛋白質。然後，研究人員發現磷酸化的IGF-1R促進了奧AXL低表達腫瘤在治療後的存活。

然後，科學家測試了觀察到的奧西替尼耐藥性是否可以通過服用林西替尼來解決。林西替尼是一種已知能夠抑制IGF-1R磷酸化的物質。在取得積極成果的鼓舞下，Yano和同事們評估了奧西替尼和林西替尼的組合。他們的結論是，林西替尼與持續奧西替尼的瞬時治療可以治癒或至少顯著延遲AXL低表達EGFR突變的肺癌的腫瘤復發。不過，還需要做更多的調查。」

4. NEJM：III期臨床試驗表明阿特朱單抗可顯著延長表達PD-L1的非小細胞肺癌患者的生存期

doi:10.1056/NEJMoa1917346.

根據一項新的臨床試驗，對表達PD-L1的非小細胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱單抗（atezolizumab）治療可導致比化療更長的總生存期。相關研究結果發表在2020年10月1日的NEJM期刊上，論文標題為「Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC」。

美國耶魯大學醫學院的Roy S. Herbst博士及其同事們進行一項開放標籤的III期隨機臨床試驗，涉及572名未接受化療且有PD-L1表達的轉移性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者。患者以1:1的比例被隨機分配接受阿特朱單抗治療（下稱阿特朱單抗治療組）或化療（下稱化療組）。

這些研究人員發現，在205名PD-L1表達量最高的EGFR和ALK野生型腫瘤患者中，阿特朱單抗治療組的中位總生存期比化療組長（前者為20.2個月，後者為13.1個月；死亡危險比為0.59）。在所有可以評估安全性的患者中，阿特朱單抗治療組和化療組分別有90.2%和94.7%的患者發生不良事件；3級和4級不良事件分別在30.1%和52.5%的患者中發生。在血型腫瘤突變負擔較高的患者亞群中，阿特朱單抗治療組的總生存期和無進展生存期均優於化療組。

這些研究人員寫道，「我們發現，在之前未經治療的高表達PD-L1的轉移性NSCLC患者中，阿特朱單抗單藥治療的總生存期比鉑類聯合化療更長。」

5. NEJM：臨床試驗表明藥物selpercatinib有望治療RET融合陽性非小細胞肺癌

doi:10.1056/NEJMe2024831.

在一項新的1-2期臨床研究中，一個國際研究團隊發現，作為一種精確靶向由RET基因突變或改變驅動的癌症的藥物，selpercatinib（又名LOXO-292）能有效縮小非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤，大部分患者生活一年以上而沒有疾病進展。在甲狀腺癌中也觀察到這種藥物的抗癌活性。相關研究結果近期發表在NEJM期刊上，論文標題為「Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer」。

非小細胞肺癌佔所有肺癌的80%以上。從未吸菸的人所患的肺癌通常是非小細胞肺癌。這種疾病對女性的影響比男性更大。非小細胞肺癌的標準治療是手術、化療和放療的綜合治療，沒有靶向治療方案。晚期非小細胞肺癌患者預後差，中位總生存率為12個月。

藥物selpercatinib對既往未接受過抗癌藥物治療的患者和接受其他藥物治療後出現疾病進展的患者均有效。這項1-2期臨床試驗結果促使美國食品藥品管理局（FDA）於2020年5月批准selpercatinib用於治療：a)RET驅動的轉移性非小細胞肺癌成年患者；b)12歲及以上的成人和兒童，患有需要系統治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌；c)12歲及以上對放射性碘耐藥的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。藥物selpercatinib是首個獲批的專門靶向由RET基因突變或改變驅動的癌症的藥物。

RET相關癌症患者通常使用靶向在許多不同癌症類型中常見的RET和其他多種酶的藥物進行治療。然而，目前被批准用於治療的多激酶抑制劑有副作用，這限制了它們在RET驅動的癌症患者中的使用。selpercatinib治療的最常見副作用是高血壓、肝酶水平升高、鈉水平下降和白細胞計數低，這些副作用都是可以控制的。在531名參加這項臨床試驗的患者中，只有12名患者因為副作用而不得不停止治療。

論文共同第一作者、新加坡國立癌症中心臨床試驗與流行病學部副主任Daniel Tan臨床副教授說，「這項臨床試驗顯示，這種靶向藥物具有良好的療效，反應強烈、持續，副作用少。這也證明了分子表達譜（molecular profiling）的重要性，新加坡國立癌症中心已經對所有肺癌患者實施了RET基因的常規檢測，從而使得這部分患者能夠從這種靶向治療中獲益。」

在這項臨床試驗中，64%之前接受過治療的患者獲得了客觀反應，63%的患者在1年後仍有反應。85%之前未接受治療的患者實現了客觀反應，反應期中位數為17.5個月。

新加坡國立癌症中心醫療總監William Hwang教授說，「這種靶向治療將為非小細胞肺癌患者提供顯著改善的健康結果。新加坡國立癌症中心很高興能參與這項臨床試驗，為患者找到精準的腫瘤治療方案。這凸顯了新加坡國立癌症中心的實驗性癌症治療部（Experimental Cancer Therapeutics Unit, ECRU）在運行具有影響力的可以確定新治療標準的早期臨床試驗中發揮著重要作用。」

這項臨床試驗有來自美國、加拿大、法國、瑞士、德國、西班牙、澳大利亞和新加坡等12個國家的65家全球領先的癌症中心參與。該臨床試驗得到了禮來公司的全資子公司Loxo Oncology的支持。

在新加坡，這項臨床試驗由新加坡國立癌症中心的實驗性癌症治療部領導，該實驗性癌症治療部支持從0期到2期的早期臨床試驗。這個跨學科團隊從事針對所有實體瘤和淋巴瘤的抗癌新藥的臨床前和臨床開發，以便給患者提供新的治療選擇，並在新加坡國立癌症中心率先開展了精準腫瘤學項目IMPACT（Individualised Molecular Profiling for Allocation to Clinical Trials），至今已招募了1500多名患者。

6. Cancer Res：抑制SHP2信號可克服肺癌細胞耐藥性

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1944

來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心和BridgeBio Pharma，Inc.附屬公司Navire Pharma，Inc.的新的臨床前研究發現，新型SHP2抑制劑IACS-13909能夠克服非小細胞肺癌的多種治療耐藥機制（NSCLC），這表明一種可能的新方法可用於治療已對靶向EGFR抑制劑奧西替尼產生抗藥性的癌症。

該數據今天發表在美國癌症研究協會期刊《Cancer Research》上。IACS-13909是由Navire和MD Anderson的Therapeutics Discovery部門合作開發的有效且選擇性的變構SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）抑制劑。基於這些數據，Navire計劃在2020年底之前在包括MD Anderson在內的多個美國地點開展SHP2抑制劑的臨床研究。

IACS-13909最初是由MD安德森應用癌症科學研究所（IACS）和轉化研究促進腫瘤治療和創新平臺（TRACTION）平臺上的科學家團隊發現的。

該研究的資深作者，Nancy Kohl博士說：「酪氨酸激酶抑制劑（如奧西替尼）起初似乎可以有效地抑制腫瘤的生長，但是當患者仍在接受治療時，會產生多種耐藥機制。這項研究表明，IACS-13909抑制多種信號通路下遊蛋白的能力是克服這些常見的腫瘤耐藥機制的有前途的方法。」

Osimertinib是一種靶向EGFR抑制劑，被用作治療具有特定EGFR突變的NSCLC患者的一線選擇。但是，NSLC經常會隨著時間的推移而發展出奧西替尼耐藥性，這可能是通過阻止藥物活性的EGFR突變引起的，或者是通過激活了補償性信號通路。

SHP2是一種在這些途徑下遊發揮作用的蛋白質，它是MAPK信號傳導途徑的完全激活所必需的，眾所周知，MAPK信號傳導途徑可促進腫瘤的生長，增殖和存活。

首席作者Yuting Sun博士說：「我們的發現表明，對於攜帶多種活化激酶作為致癌驅動因子的肺癌，IACS-13909能夠在體外抑制腫瘤細胞增殖並在體內引起腫瘤消退。這些數據表明，靶向SHP2可以為克服通過多種機制發生的奧西替尼耐藥性提供可行的策略。」

當IACS-13909用作單一藥物並與osimertinib體內聯合使用時，這些結果是一致的。體外聯合治療在對奧西替尼敏感的腫瘤中導致延長的，更持久的反應，並在奧西替尼耐藥模型中刺激腫瘤消退。

7. Cell Stem Cell：新型類器官平臺或能加速早期肺癌的研究 有望幫助開發新型潛在的靶向性療法

doi：10.1016/j.stem.2020.07.022

近日，一項刊登在國際雜誌Cell Stem Cell上的研究報告中，來自哈佛醫學院等機構的科學家們通過研究開發了一種新型加速平臺，其或用來研究早期階段的肺癌並能識別和檢測潛在的新型療法，即利用衍生自肺部細胞的類器官來深入開展研究。研究者指出，類器官能幫助他們追蹤一種常見且難以研究的肺部腫瘤—肺腺癌（adenocarcinoma），其是由KRAS基因突變所驅動的，同時研究人員還能捕捉到腫瘤進展過程中所發生的分子改變。

肺癌是引發美國人群死亡的主要原因，在早期階段人們常常會忽略該疾病，儘管近年來的成像技術使得對肺癌的早期診斷成為了可能，但對於早期肺癌而言，目前研究人員仍然沒有針對性的療法。這項研究中，研究人員利用了四種早期肺癌的平行模型進行研究，即來自於1A階段肺癌患者的腫瘤樣本、遺傳修飾的小鼠模型、衍生自小鼠肺部幹細胞或來自人類誘導多能幹細胞所產生的肺部細胞的肺部類器官。

研究者Kim說道，我們對將正常肺部上皮細胞轉化為癌細胞的早期事件知之甚少，文章中，我們利用來自肺癌患者機體的早期階段樣本進行研究發現，類器官能真正模擬早期疾病階段患者機體所發生的事件，同時在7天內研究者就能從類器官中觀察到這些改變，而這在小鼠或人類患者機體中往往需要數月甚至更長時間。

隨後研究人員將誘發癌症的KRAS突變引入到肺部類器官的肺泡祖細胞中，並利用單細胞RNA測序技術來觀察哪些基因能夠開啟表達；相關研究結果表明，作為成熟肺泡上皮細胞標誌物的基因的表達水平下降了，而參與早期肺部發育的基因的表達水平卻增強了（這些基因被認為是癌症進展的標誌物）；對小鼠和患者腫瘤樣本的研究或許就印證了在類器官中的發現。

KRAS突變的腫瘤通常會對療法產生一定耐藥性，本文研究或為研究人員提供了一種新思路來尋找有效治療耐藥性癌症的新療法；儘管本文研究重點觀察了KRAS驅動的肺癌類型，但研究者認為，這種類器官的策略或能促進對多種類型癌症的研究，包括對候選藥物的檢測等。最後研究者表示，後期他們希望能對早期肺癌形成的新型人類和肺部類器官模型進行研究來助力強大的藥物研發平臺幫助開發新型肺癌治療藥物。

8. PNAS：治療KRAS突變型肺癌的新療法

DOI: 10.1073/pnas.2002520117

KRAS是一類常見的致癌基因，至少參與了所有人類癌症的五分之一。KRAS突變導致32％的肺腫瘤和96％的胰腺腫瘤。然而，經過三十多年的研究，至今仍沒有針對這種癌基因的有效治療策略。由於這個原因，進行的許多研究都試圖鑑定出沿KRAS信號通路顯示出治療活性的其他分子。面對這一挑戰，西班牙國家癌症研究中心（CNIO）實驗腫瘤小組的研究人員發現：CDK4和RAF1基因的失活會導致該KRAS基因突變小鼠中誘發的25％的肺腫瘤完全緩解。這一發現已最近發表在《PNAS》雜誌上。

該研究中，CNIO團隊探索了一種方法，該方法包括滅活KRAS信號通路中的兩個基因：CDK4和RAF1。即便如此，正如在臨床實踐中經常發現的那樣，一定比例的腫瘤在沒有CDK4和RAF1的情況下仍能夠存活。但是，研究人員進一步確定了引發這種抗藥性並阻止腫瘤緩解的分子機制——PI3K途徑的激活，以及通過甲基化使幾種抑癌基因沉默。主要作者Laura de Esteban解釋說：「兩種機制都可以在治療上中和：一方面使用PI3K抑制劑，另一方面通過腫瘤抑制基因的選擇性去甲基化來重新激活其功能。」 。

為了進行這項研究，CNIO小組使用了一種小鼠模型，該模型可以準確地重現人類疾病，並通過激活KRAS癌基因和失活p53抑癌基因來誘導侵襲性肺腫瘤。

這些發現為開發具有KRAS突變的腫瘤的新療法提供了啟示，並表明開發專門針對RAF1的抑制劑的重要性。此外，作者還指出，未來將要進行的另一研究領域是對滅活治療靶標後可能出現的多種耐藥途徑的研究。

9. J Thorac Oncol：研究揭示殺傷肺癌細胞的關鍵免疫細胞

DOI: 10.1016/j.jtho.2020.05.008

在最近一項研究中，澳大利亞Walter and Eliza Hall Institute研究人員揭示了 NK細胞抵抗肺癌的分子機制。

在研究小細胞肺癌（SCLC）的臨床前和患者樣本後發現，NK細胞（而非T細胞）對於減緩癌症的侵襲性擴散至關重要。NK細胞的「增壓」進一步增強了它們的抗癌能力。這一發現為SCLC患者提供了更好的治療方法的希望。

這項研究由Walter和Eliza Hall研究所的研究人員Sarah Best博士，Jonas Hess先生和Kate Sutherland博士與Melissa Davis副教授和Nick Huntington教授（現為Monash Biomedicine）合作完成。

NK和T細胞是可以抵抗癌症的免疫細胞，研究人員表明NK和T細胞可浸潤某些SCLC（一種侵襲性肺癌）患者的腫瘤。臨床前模型顯示，NK細胞（而非T細胞）對於限制SCLC擴散至關重要，並且「增壓」 NK細胞可增強其有效性。這些發現表明，利用NK細胞的免疫療法可能是SCLC的有效療法。

SCLC是最具侵略性的肺癌類型，通常在疾病開始擴散或轉移後才被發現。Best博士說，儘管SCLC患者最初將從化療中受益，但這些癌症會迅速產生耐藥性，平均患者生存期僅為數月。「 細胞不是唯一的抗癌免疫細胞，NK細胞也可以攻擊腫瘤細胞。因此，我們決定研究哪種免疫療法對SCLC患者最有希望。」

該團隊首先研究了患者SCLC樣品中的抗癌免疫標誌物。「分析表明，患者體內腫瘤內NK和T細胞相對含量的差異很大。腫瘤中這些細胞的存在表明正在進行抗癌反應。」

為了了解NK或T細胞是否能減緩SCLC的擴散，研究小組研究了缺乏NK或T細胞的疾病的實驗模型。「我們發現NK細胞的缺失使SCLC腫瘤擴散得更多，而T細胞的缺失並沒有影響疾病的擴散。這表明NK細胞而非T細胞對限制SCLC的轉移很重要。如果我們通過添加細胞因子IL-15激活NK細胞，它們在限制SCLC擴散方面的能力甚至會更好。激活T細胞和NK細胞進一步減少了SCLC的擴散，表明這兩種細胞可以協同工作。」

「我們的研究表明，利用NK細胞的抗腫瘤能力的免疫療法可能對SCLC更有效。我們認為基於NK細胞的免疫療法可能是化療的有效補充，可以減緩疾病的傳播並延長SCLC患者的生存期。」（生物谷Bioon.com）

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