張偉中醫大講堂∣一個有 溫度 的公眾號
間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）是一種呼吸功能進行性惡化的疾病。ILD是肺癌發生的獨立危險因素，流行病學研究表明多達22%的ILD患者最終發展為肺癌，其風險約是普通人群的5倍。ILD與肺癌之間有著共同的致病機制，雖然ILD與肺癌之間存在廣泛的流行病學和機制聯繫，但是對這類特殊患者的治療卻缺乏更為廣泛的深入探討。在肺癌合併間質性肺病（lung cancer associated with ILD，LC-ILD）患者中，各種抗癌治療都可能誘導ILD的急性加重（AE-ILD）的發生。雖然合併ILD的早期肺癌患者可以通過手術進行治療，但術後有AE-ILD的風險。鑑於放療在LC-ILD患者中有著較高的急性加重風險，這類患者應避免使用局部放療。由於大多數肺癌的藥物臨床試驗均排除了ILD患者，因此目前仍沒有LC-ILD的標準藥物治療方案。相關研究綜述如下：
細胞毒性藥物
有研究表明化療是NSCLC-ILD患者的有效治療方法，但化療可能與較高的AE-ILD發生率有關。 最近在相關 研究中發現，進行化療的LC-ILD 患者相較於僅進行最佳支持治療（best supportive care，BSC）的LC-ILD患者有更長的總生存期（OS） （ 14.3個月 vs 7.2個月），並且BSC組患者均可接受化療，表明化療在這類患者中是有效的。 由於AE-ILD是影響LC-ILD患者生存的首要因素，因此在對這類患者進行化療之前，評估AE-ILD的發生風險非常重要。一項 回顧性研究發現普通型間質性肺炎患者（usual interstitial pneumonia， UIP）比非UIP患者的化療相關AE-ILD發生率更高（30% vs 8%，P=0.005）。 具有UIP模式的患者對類固醇藥物和免疫抑制劑的敏感性都更低，並且有著更高的AE-ILD死亡率。 因此，針對UIP模式的肺癌患者，化療時需要密切監測以防AE-ILD的發生。
酪氨酸激酶抑制藥
近年來，有關NSCLC驅動基因的研究取得了一定進展。60%-70%的NSCLC患者可檢測出驅動基因突變，促成了酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的發展。雖然在有驅動基因突變的患者中，靶向治療比傳統化療更有效，但有系統評價表明表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼和厄洛替尼暴露與ILD的風險顯著增加有關（RR=1.53），其中有1.5%的患者發生吉非替尼相關的ILD，0.9%的患者發生厄洛替尼相關的ILD。
免疫檢測點抑制劑
Nivolumab是一種人免疫檢驗點抑制藥抗體，可抑制PD-1受體，提高抗腫瘤免疫力。一些回顧性研究發現先前存在ILD會顯著增加免疫治療相關肺炎發生的風險，同時會更早發生肺炎（1.3個月 vs 2.3個月），但是這部分患者的生存結局較好，這可能和較高的激素治療應答率有關。另外多項研究表明免疫治療相關不良反應（包括肺炎）和肺癌治療的臨床獲益有關。而PD-1相關性肺炎對比吉非替尼相關性肺炎有著更高的激素治療應答率和更低的死亡率。一些案例報導，使用PD-1單抗治療的LC-ILD患者沒有出現ILD惡化，並且部分患者獲得了持續的免疫應答。在一項評估6例NSCLC-ILD患者使用Nivolumab的安全性研究中，沒有患者發生AE-ILD，並且有3例患者出現部分緩解。因此我們認為雖然在LC-ILD患者中免疫相關肺炎的發生風險更高，但是免疫相關肺炎是可以控制的，若在治療早期做好密切監測，免疫治療有望成為這部分患者的治療選擇。
抗血管生成藥物
血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認為在AE-ILD的發病過程中扮演著重要角色。新血管生成是組織損傷後癒合的基本過程。在動物實驗中，通過抑制VEGF可減少博來黴素誘導的肺損傷和纖維化。
貝伐珠單抗是全球第一個上市的抗腫瘤VEGF單克隆抗體藥物，並且是目前唯一批准用於晚期或復發性NSCLC一線治療的抗血管生成藥物。兩項回顧性研究表明卡鉑和紫杉醇聯合貝伐珠單抗是安全有效的，並且沒有增加NSCLC-ILD患者AE-ILD的發生率。最近一項研究表明一線化療藥聯合貝伐珠單抗可以降低NSCLC-ILD患者化療相關AE-ILD的風險，並且貝伐珠單抗組對比非貝伐珠單抗組有著更長的無進展生存期（PFS）（8.0個月 vs 4.3個月，P=0.026）。
尼達尼布是一種小分子三聯血管激酶抑制劑，靶向血管內皮生長因子受體，血小板衍生生長因子受體以及成纖維細胞生長因子受體。II期/III期臨床試驗已經證明了該抑制劑治療特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者的療效和安全性。有研究結果表明，尼達尼布聯合多西他賽是晚期NSCLC患者的有效二線治療方案，尤其是對於腺癌患者。而尼達尼布聯合化療在LC-ILD患者中的療效及安全性尚不清楚。
參考文獻：
王言寧 , 周玉皆 , 苗立雲 . 肺癌合併間質性肺炎藥物治療研究進展 [J]. 中國肺癌雜誌 ,2020,23(04):286-293.