系統性硬化症相關性間質性肺疾病的診斷評估與治療進展
2017-08-09
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是系統性硬化症（systemic sclerosis, SSc）患者的常見肺部表現，也是近年來造成SSc患者死亡的首要原因。迄今為止，雖然國內外尚無診療指南，但近幾年來對於SSc相關性ILD（systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD）的治療策略及相關藥物方面已有較大進展，為提高對SSc-ILD的認識，現將近3年來的相關文獻綜述如下。
一、SSc-ILD的概況
對於初診的SSc患者常規行胸部高解析度CT（HRCT）篩查則SSc-ILD的發生率可達55%，若對於有肺功能異常的SSc患者進行HRCT檢查，則SSc-ILD的發生率高達96%。不過僅有1/4左右的SSc患者有明顯的ILD相關的臨床表現。自血管緊張素轉化酶抑制劑在SSc腎危象中的成功使用以來，肺部併發症尤其是ILD是SSc患者的主要死亡因素，是造成1/3左右SSc患者死亡的原因。
二、SSc-ILD的診斷評估
1．SSc的2013年分類/診斷標準：
2013年11月由美國風溼病學會和歐洲風溼病聯盟制定了基於1980年由美國風溼病學會制定的SSc的分類標準，並逐漸在各國SSc臨床診療，尤其是科研工作中推廣應用。相比之下，2013年的分類標準突出了"手指皮膚硬化並延伸至掌指關節近端"對於SSc診斷的重要性，該分類標準更利於早期、輕症、局限型SSc的診斷；但2013年分類標準不是SSc的診斷標準。SSc患者根據受累組織、器官不同，分為不同的亞組或臨床表型，並給予不同的治療推薦：（1）血管病組：包括雷諾現象、肺動脈高壓及硬皮病腎危象；（2）纖維化病組：包括皮膚硬化和間質性肺疾病；（3）胃腸病組：常見胃食管反流病、胃竇血管擴張、食管狹窄和動力下降、假性梗阻等，小腸細菌過度生長；（4）其他表現：異常鈣化、多關節炎或合併肌炎。
2．SSc-ILD的早期診斷及評價：
SSc-ILD的病情進展一般出現在疾病診斷後的前4年，尤其是前2年內；在對於病程>5年仍處於輕症的SSc-ILD患者，一般很少進展為嚴重的肺纖維化。所以早期診斷及評價SSc-ILD很重要。肺功能檢測常用於SSc-ILD的篩查及早期診斷中，2008年Goh等提出把FVC佔預計值是否>70%作為提示SSc-ILD預後、指導治療方案的參考。但2015年，Suliman等、Hoffmann-Vold等則發現，若以胸HRCT表現為診斷SSc-ILD標準，則以肺功能中單項FVC<預計值80%為診斷SSc-ILD的標準的話，其假陰性率高達60%以上；若將FVC<預計值80%、DLCO<70%作為聯合指標，則假陰性率可以降至40%，但假陽性率明顯上升。故而對於患SSc-ILD的高危人群（如男性、抗核抗體尤其是抗拓撲異構酶抗體陽性、瀰漫皮膚型SSc患者等）還是推薦以胸部HRCT為篩查項目。但鑑於胸HRCT的費用、輻射等因素，近年來學者提出可以嘗試用低劑量CT、胸部超聲等、血清學指標（如KL-6、表面活性蛋白D、CCL18、澱粉樣物質A等）作為SSc-ILD的篩查項目。Cappelli等提出了對於SSc患者的隨診路徑：對於確診的SSc患者，尤其有上述並發ILD高風險因素的患者，常規進行ILD的篩查，根據是否合併ILD制定不同的隨診方案。
3．SSc-ILD治療時機：
SSc-ILD患者有別於特發性肺纖維化等其他間質性肺疾病的特點是，不少SSc-ILD患者可以在很長一段時間內病情穩定不進展，沒有明顯的臨床表現、肺功能指標也在大致正常範圍內；對這類患者，專家建議可以"隨診觀察"，暫不予以積極的激素、免疫抑制劑等的治療。多個研究發現，年齡（>60歲）、血清IL-6水平明顯升高（>7.67 pg/ml）、肺功能差（FVC<70%預計值、DLCO<55%預計值）、胸部CT的纖維化範圍大（>20%）等指標提示SSc-ILD患者預後差。病理表型為UIP或NSIP型，則對SSc-ILD的預後影響不明確。並且SSc-ILD的病情進展一般在診斷後的前4年內，一般很少在病程>5年後出現明顯進展。故而，一旦診斷了SSc-ILD，建議進行疾病進展程度及病情嚴重程度的評價：（1）若患者有明確的ILD相關的臨床表現，如咳嗽、呼吸困難（注意與SSc其他疾病鑑別，尤其是是否有肺高壓）；（2）無明確的ILD臨床表現，但患者的胸部HRCT提示肺內病變明顯（>20%）；（3）隨診中出現肺功能進行性下降（FVC佔預計值下降>10%，或DLCO佔預計值下降>15%），建議予以積極的治療。對於未達到需要治療標準的SSc-ILD患者，尤其是初診5年內的患者，建議積極隨診觀察，定期評價病情：隨訪建議≥3個月/次，包括臨床表現、肺功能檢查；若有進展，則需要及時複查胸部HRCT並及時開始治療。
三、SSc-ILD的治療進展
SSc的5年生存率為84.1%，10年生存率為74.9%；而SSc-ILD的5年生存率與未合併ILD的SSc之間相差不大，但SSc-ILD的10年生存率則僅在29%～69%。故而，需要積極處理SSc-ILD以改善這類患者的預後。雖然，目前沒有關於SSc-ILD的治療指南，但低劑量糖皮質激素（激素）聯合免疫抑制劑是SSc-ILD的主要治療方案；對於重症患者，還可以嘗試自體幹細胞移植；對於終末期患者，則建議肺移植；對於新型的抗纖維化製劑在SSc-ILD中的應用，還剛處於臨床試驗階段。
1．激素：
激素是系統性硬化症的主要治療藥物，但鑑於大劑量激素治療與硬皮病腎危象很相關，在SSc-ILD治療中，要儘量避免長時間使用大劑量激素。一般推薦潑尼松（20～30）mg/d作為起始治療量用於活動期需要治療的SSc-ILD患者；結合前期的臨床研究結果，對於出現呼吸衰竭的急性加重或重症患者，可以考慮短期使用大劑量激素（潑尼松1 mg•kg－1•d－1）。但也有文獻報導，潑尼松>15 mg•d－1容易引起腎危象，在治療過程中需要注意檢測患者的血壓、腎功能等指標。
2．免疫抑制劑：
基於多個高質量的臨床試驗結果，環磷醯胺是SSc-ILD治療中重要的免疫抑制劑；一般建議從小劑量開始，注意監測其不良反應（如骨髓移植和膀胱炎等）；常規用量是環磷醯胺口服1～2 mg•kg－1•d－1，連續服用12個月。關於1年環磷醯胺治療後的後續治療方案上，專家推薦可以嘗試硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（或黴芬酸酯）序貫治療12個月；但一般不建議把硫唑嘌呤作為SSc-ILD的一線治療藥物。從最近的臨床研究結果看，對於不能耐受環磷醯胺的SSc-ILD患者，可以選用嗎替麥考酚酯作為一線用藥：從Tashkin等的研究看，激素聯合口服嗎替麥考酚酯2年與激素聯合環磷醯胺1年治療SSc-ILD的療效相當。
此外，一些病例報導認為，利妥昔單抗可以作為環磷醯胺的替代劑用於SSc-ILD（不能耐受環磷醯胺的不良反應或對環磷醯胺無明顯療效時）；也有關於抗IL-6製劑、內皮素拮抗劑等生物製劑用於SSc-ILD的報導，但還有待進一步的臨床試驗來證實。
3．抗纖維化製劑：
吡菲尼酮和尼達尼布是目前國內外專家推薦的用於特發性肺纖維化治療的新型抗纖維化製劑，也有散在的病例報導提示吡菲尼酮可能對於SSc-ILD患者有效。吡菲尼酮的主要不良反應是皮疹、胃腸道反應，而SSc患者常常有皮膚病變、食管功能障礙和（或）擴張等問題；但從關於吡菲尼酮治療SSc-ILD的Ⅱ期臨床試驗的結果看，大部分SSc-ILD能夠耐受吡菲尼酮。關於吡菲尼酮、尼達尼布治療SSc-ILD的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。
4．其他治療：
靜脈丙種球蛋白輸注、自體外周造血幹細胞移植等治療可以使一些重症的SSc患者獲益，包括部分SSc-ILD患者；但這些方法還不是很成熟，還有待進一步的臨床研究來證實其療效，以及明確適用人群、治療時機等。對於終末期SSc-ILD患者，有條件者推薦肺移植。
近3年來關於SSc-ILD診斷方面的進展主要體現在SSc新分類的逐漸推廣應用、建議使用胸部影像學（替代肺功能檢查）初篩SSc-ILD患者。對於SSc-ILD的治療上，建議根據臨床症狀、胸部CT和肺功能指標等對新近診斷的SSc-ILD患者進行病情程度的分級，並以此決定SSc-ILD患者的治療時機：對於無明顯臨床症狀、胸CT提示病情輕症者，予以門診隨診觀察（每3～6個月評價1次）；對於需要治療者，建議中-低劑量的激素聯合免疫抑制劑，其中，環磷醯胺是一線製劑，不能耐受者可用嗎替麥考酚酯或利妥昔單抗替代；硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯是常用的環磷醯胺1年治療後的後續製劑。對於終末期患者，可以考慮肺移植。新型抗纖維化藥物、自體造血幹細胞移植等還處於臨床試驗階段。
來源：黃慧,徐作軍,等.中華結核和呼吸雜誌, 2017,40（07）: 530-532
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