淺談驅動基因在肺癌骨轉移中的研究進展之原癌基因MET篇

——聲明：僅供醫療專業人士參考

編者按

在肺癌中，尤其是肺癌Ⅳ期的患者，轉移幾乎是逃不開的話題。在肺癌的轉移部位中，骨轉移佔據了很大的比例。然而，肺癌的轉移是一個多因素的過程，在這其中多種基因和信號通路都參與了腫瘤細胞的轉移和浸潤，其中MET基因的變異就是肺癌骨轉移中一個重要的原因。本期我們91360智慧病理網邀請河南省胸科醫院病理科祁敏現主任從原癌基因MET的變異這個視角出發，淺談MET基因在肺癌骨轉移中的作用機制以及最新的研究進展。

專家簡介

祁敏現

河南省胸科醫院，病理科主任，主任醫師

現任中國老年醫學會病理分會委員，中國抗癆協會病理分會委員，河南醫學會病理分會副主任委員，河南醫師協會病理分會常務委員，河南醫學會，醫師協會疑難病理會診中心專家組成員。2005年10月至2006年4月日本久留米大學進修學習，2014年3月至6月德國肯普滕醫院訪問學者。

主要擅長胸部疾病，淋巴造血系統疾病，乳腺疾病，結核病等疾病病理診斷，發表論文30餘篇，以第一名獲河南省科技進步獎1項。

淺談驅動基因在肺癌骨轉移中的研究進展之原癌基因MET篇

在肺癌中，轉移的方式一般為淋巴道轉移和血道轉移，而淋巴道轉移一般發生在病理分期較低的肺癌患者中[1]，血道轉移則較常發生於病理分期較高的肺癌患者中，尤其是病理分期為Ⅳ期的患者中，這就導致這部分患者復發的風險較高，同時預後和生存期都較短，其平均生存期僅為六個月。通過淋巴道途徑發生的轉移往往要過數年才能轉移到其它器官中，通過血道途徑發生的轉移一般在數月就能轉移到遠端器官或部位。在肺癌中，較常發生的轉移部位有腦、骨頭、腎上腺等部位。肺癌的轉移部位還與其病理亞型相關，如肝轉移一般發生於小細胞肺癌（small-cell lung carcinoma (SCLC)）中，腦轉移則較常發生於腺癌中[2-4]。從作用機制上看，腺癌腦轉移主要與EGFR突變以及ALK基因融合相關[4-5]，而鱗癌則更容易突破胸膜發生腹腔轉移。

肺癌轉移的方式及過程

肺癌的轉移是一個多過程多因素驅動的事件，一般為四個過程：1)腫瘤細胞形成並具有細胞遷徙的能力；2）通過淋巴管道或血道途徑發生血管浸潤；3）血管外浸潤；4）遠端轉移的形成。腫瘤細胞形成後，腫瘤要想得以繼續生長需要不斷的獲得氧氣和能量。腫瘤細胞通過侵犯腹膜，重新建立了淋巴管道和血道的循環，並通過淋巴管道和血道進行腫瘤細胞的遷移。當腫瘤細胞在腹膜上安營紮寨形成多個結節後，腫瘤細胞便可與周圍的環境進行交換，這便是我們經常說的腫瘤微環境。腫瘤微環境包括巨噬細胞、成纖維細胞/原纖維細胞、淋巴細胞、嗜中性白細胞。為了建立有利於腫瘤轉移的條件，腫瘤細胞不僅可以通過直接釋放促血管生成因子比如血管內皮生長因子vascular endothelial growth factors (VEGFs)來促進腫瘤血管的生成[6-8]，還可與巨噬細胞相互作用促進巨噬細胞分泌血管生長因子進一步促進腫瘤血管生成[9-12]。隨著腫瘤細胞的逐漸增多，新生成的腫瘤血管不足以滿足腫瘤細胞的能量和氧氣需求，腫瘤細胞必須通過更多的途徑才能維持腫瘤細胞的生長。這時候腫瘤細胞便通過上調HIF1使得細胞能夠對抗因缺氧而導致的凋亡，使腫瘤細胞在低氧低能量的條件下仍然能夠繼續存活甚至繼續生長。同時腫瘤細胞還可產生多種經過修飾的蛋白加以偽裝使免疫細胞不能識別，並進一步在血管外進行浸潤生長直至隨淋巴管或血道轉移到遠端器官進行下一輪的安營紮寨，及下一輪的轉移。這就是腫瘤細胞不停在遠端器官甚至多個部位或臟器進行生長浸潤轉移的全過程。

肺癌骨轉移患者的臨床病理學特徵

骨是肺癌最常發生的轉移部位，30%到40%的進展期肺癌患者都會發生骨轉移。肺癌骨轉移可直接影響骨的功能如代謝紊亂（高血鈣）及導致病理性骨狀態。2017年來自河北醫科大學的研究者搜集了168例通過CT或MRI確診為骨轉移的肺癌患者並對這部分患者的臨床病理特徵進行了分析[13]。這168例肺癌骨轉移的患者中包含102例男性以及66例女性，年齡為32-87歲，中位年齡60.45歲。其中肺腺癌為74例（44.0%），鱗狀細胞癌45例（26.8%），小細胞癌33例（19.6%），大細胞癌16例（9.5%）。其中脊椎（頸椎、胸椎、腰椎）轉移佔59.5%，胸部（肩胛骨和肋骨）轉移23.2%，骨盆轉移佔15.5%，頭骨轉移2.4%（表1）。預後方面，通過Kaplan-Meier方法分析得出這168位患者的中位生存期為13個月。腺癌患者的生存期最短僅為11.83個月（10.21–13.46），鱗癌患者的生存期最長為18.47個月（16.25–20.68）。單個骨轉移的患者平均生存期長於多個骨轉移的患者。晚期患者的生存期短，早期患者的生存期更長。血清ALP水平低者也意味著更長的生存期。而年齡、性別、骨轉移的時間、血鈣水平等因素與預後無關。

從上述研究中我們發現肺腺癌發生骨轉移的概率最大，脊椎是最容易發生骨轉移的部位。而肺腺癌中最易發生轉移的部位為肩胛骨和肋骨，可能與這兩個部位最靠近肺有關。

原發性肺癌中骨轉移的危險因素

2018年來自第四軍醫大學的研究這通過搜索12篇與肺癌骨轉移相關的研究試圖對原發性肺癌中骨轉移的危險因素進行剖析[14]，最終收納了3580名肺癌骨轉移的患者進行分析研究。

與骨代謝有關的危險因素有1）低血鈣，當血鈣濃度低於2.2mM是，骨轉移的風險大大升高。2）與N0，N1，N2分期的患者相比，N3患者的骨轉移風險更大。3）同時P-Ⅲ分期的患者骨轉移風險也更大。4）非鱗癌患者。5）骨唾液酸糖蛋白（bone sialoprotein）陽性。6）血清腫瘤表明抗原（CEA）水平≥5 ng/mL。

HGF-MET信號通路在肺癌骨轉移中作用

c-MET是由MET基因編碼的蛋白，在1984年由美國國立癌症中心的科學家George Vande Woude發現並克隆，隨後發現MET基因的變異在多種腫瘤中的發生中都起著驅動的作用。c-MET蛋白的激活主要是通過MET基因突變、擴增以及其配體HGF的過量生成所導致的。因此c-MET蛋白的激活也可分為配體依賴性的以及非配體依賴性激活。雖然MET基因被認為是腫瘤發生的驅動因素這個認識已經由來已久，但MET以及MET相關信號通路在骨轉移方面的認識並沒有被廣泛認知。

HGF-MET 以及VEGF-VEGFR信號通路是目前被認為與骨轉移相關的兩條信號通路。MET 和VEGFR是受體，當其分別與其配體HGF 和 VEGF結合後就會發生一系列級聯反應，從而促進下遊信號通路的激活或是靶基因的表達。HGF-MET和 VEGF-VEGFR信號通路目前被認為參與了骨的重塑以及促進破骨細胞的分化並功能性的上調破骨細胞中RANKL的表達。因此兩條信號通路也被認為參與了腫瘤的生長和骨轉移的發生。在發生骨轉移的患者中往往可見MET蛋白的高表達，同時也可見血清VEGF水平的升高。另外VEGF- VEGFR信號通路還與腫瘤的血管生成密切相關。Cabozantinib是一種小分子的酪氨酸激酶受體抑制劑，主要作用於VEGFR 和MET,對於因多種原因引起的骨痛都具有很好的治療效果。然而，目前在臨床上並沒有針對骨轉移的特異性的治療藥物，這也是臨床亟需解決的一大難題。MET信號通路在骨重塑及骨生長方面的作用為研究者們治療骨轉移的癌症患者提供了一種新的思路。因此便有了將MET及VEGFR抑制劑用於骨轉移的癌症患者的研究。

MET抑制劑應用於癌症骨轉移的治療進展

2013年Smith 等首次將c-Met 和VEGFR 雙效抑制劑cabozantinib應用於伴有骨轉移的癌症患者中，使患者的骨痛有很大程度的減輕。在這項研究中共納入了144例前列腺癌患者，其中93例服用每日100mg劑量的cabozantinib，51例患者每日服用40mg劑量的cabozantinib直到疾病出現進展或不能耐受的毒性。最終的結果，cabozantinib使57%的患者獲得了疼痛的緩解，並且骨標誌物的水平也有了提升。每日100mg劑量與每日40mg劑量對於骨掃描的緩解分別達到73%和45%。同時對與由於癌症引起的一些軟組織疾病也有治療作用[15]。隨後在2016年，Watanabe等科學家應用另一種c-Met 和VEGFR 雙效抑制劑TAS-115也取得了相似的結果[16]。

雖然目前針對腫瘤骨轉移的治療多集中在前列腺癌中，但越來越多的研究也證實在乳腺癌、肺癌中cabozantinib針對骨轉移的治療效果也很好。並且隨著cabozantinib在肺癌中的廣泛應用，尤其是MET基因變異同時伴有骨轉移的肺癌患者，cabozantinib的應用往往可以達到一石二鳥的功效。

cabozantinib應用於肺癌骨轉移的風險

雖然越來越多的研究證實cabozantinib在治療癌症骨轉移有著良好的治療效果，但其中的風險也值得我們關注。因為cabozantinib是c-Met 和VEGFR的雙靶點抑制劑，其不僅可以影響骨細胞的重塑抑制成骨細胞的功能，同時對軟組織如成纖維細胞能也有抑制作用，從而使得在治療骨轉移的同時可能帶來軟組織損傷的風險。

小結

骨轉移是肺癌最常見的遠處轉移的部位之一，而骨轉移一般是不可治癒的，這已是造成肺癌患者死亡的一個重要的因素。同時骨轉移的發生常預示著患者生活質量的下降和生存期的縮短。對於肺癌骨轉移的認識從骨代謝異常、腫瘤微環境改變到原癌基因的變異，對於肺癌骨轉移細胞分子水平機制的進一步了解使得科學家們進一步找到新的藥物靶點。科學家們發現MET基因的變異以及c-MET蛋白表達異常在腫瘤骨轉移中發揮重要的作用。c-Met 和VEGFR的 雙靶點抑制劑Cabozantinib在治療腫瘤骨轉移中取得了初步的療效，並逐漸進入臨床試驗。新藥物的研製和發展有望進一步提高腫瘤骨轉移的療效，改善患者的生活質量，給肺癌及骨轉移的治療帶來更廣闊的應用前景。

參考文獻

[1] Gabor S, Renner H, Popper H, Anegg U, Sankin O, Matzi V, Lindenmann J, Smolle Juttner FM. Invasion of blood vessels as significant prognostic factor in radically resected T1-3N0M0 non-small-cell lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2004;25:439–442.

[2] Shin DY, Na II, Kim CH, Park S, Baek H, Yang SH. EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas. Journal of Thoracic Oncology. 2014;9:195–199.

[3] Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K, Kagohashi K, Ishikawa H, Satoh H, Hizawa N. Specific organ metastases and survival in metastatic non-small-cell lung cancer. Molecular and Clinical Oncology. 2015;3:217–221.

[4] Hendriks LE, Smit EF, Vosse BA, Mellema WW, Heideman DA, Bootsma GP, Westenend M, Pitz C, de Vries GJ, Houben R, Grunberg K, Bendek M, Speel EJ, Dingemans AM. EGFR mutated non-small cell lung cancer patients: more prone to development of bone and brain metastases? Lung Cancer. 2014;84:86–91.

[5] Wilbertz T, Wagner P, Petersen K, Stiedl AC, Scheble VJ, Maier S, Reischl M, Mikut R, Altorki NK, Moch H, Fend F, Staebler A, Bass AJ, Meyerson M, Rubin MA, Soltermann A, Lengerke C, Perner S. SOX2 gene amplification and protein overexpression are associated with better outcome in squamous cell lung cancer. Modern Pathology. 2011;24:944–953.

[6] Decaussin M, Sartelet H, Robert C, Moro D, Claraz C, Brambilla C, Brambilla E. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its two receptors (VEGF-R1-Flt1 and VEGF-R2-Flk1/KDR) in non-small cell lung carcinomas (NSCLCs): correlation with angiogenesis and survival. Journal of Pathology. 1999;188:369–377.

[7] Yen L, You XL, Al Moustafa AE, Batist G, Hynes NE, Mader S, Meloche S, Alaoui-Jamali MA. Heregulin selectively upregulates vascular endothelial growth factor secretion in cancer cells and stimulates angiogenesis. Oncogene. 2000;19:3460–3469.

[8] Niethammer AG, Xiang R, Becker JC, Wodrich H, Pertl U, Karsten G, Eliceiri BP, Reisfeld RA. A DNA vaccine against VEGF receptor 2 prevents effective angiogenesis and inhibits tumor growth. Nature Medicine. 2002;8:1369–1375.

[9] Guedj N, Couvelard A, Arcangeli G, Dubois S, Thabut G, Leseche G, Fournier M, Degott C, Groussard O. Angiogenesis and extracellular matrix remodelling in bronchioloalveolar carcinomas: distinctive patterns in mucinous and non-mucinous tumours. Histopathology. 2004;44:251–256..

[10] Merrick DT, Haney J, Petrunich S, Sugita M, Miller YE, Keith RL, Kennedy TC, Franklin WA. Overexpression of vascular endothelial growth factor and its receptors in bronchial dypslasia demonstrated by quantitative RT-PCR analysis. Lung Cancer. 2005;48:31–45.

[11] Xiang R, Luo Y, Niethammer AG, Reisfeld RA. Oral DNA vaccines target the tumor vasculature and microenvironment and suppress tumor growth and metastasis. Immunology Reviews. 2008;222:117–128.

[12] Suzuki K, Sun R, Origuchi M, Kanehira M, Takahata T, Itoh J, Umezawa A, Kijima H, Fukuda S, Saijo Y. Mesenchymal stromal cells promote tumor growth through the enhancement of neovascularization. Molecular

Medicine. 2011;17:579–587.

[13] Nasser K Altorki, Geoffrey J Markowitz , Dingcheng Gao, Jeffrey L Port , Ashish Saxena , Brendon Stiles , Timothy McGraw, Vivek Mittal The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis. Nat Rev Cancer. 2019 Jan;19(1):9-31.

[14] Li Zhang , Zhixin Gong 。Clinical Characteristics and Prognostic Factors in Bone Metastases from Lung Cancer. Med Sci Monit. 2017 ,24;23:4087-4094.

[15] Smith, D.C.; Smith, M.R.; Sweeney, C.; Elfiky, A.A.; Logothetis, C.; Corn, P.G.; Vogelzang, N.J.; Small, E.J.; Harzstark, A.L.; Gordon, M.S.; et al. Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: Results of a phase II randomized discontinuation trial. J. Clin. Oncol. 2013, 31, 412–419

[16] Watanabe, K.; Hirata, M.; Tominari, T.; Matsumoto, C.; Fujita, H.; Yonekura, K.; Murphy, G.; Nagase, H.; Miyaura, C.; Inada, M. The MET/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)-targeted Tyrosine Kinase Inhibitor Also Attenuates FMS-dependent Osteoclast Differentiation and Bone Destruction Induced by Prostate Cancer. J. Biol. Chem. 2016, 291, 20891–20899

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