鄧大君團隊發現p16甲基化直接導致基因失活從而驅動腫瘤細胞轉移

2020-12-01 北大新聞網

近日，北大腫瘤醫院病因學研究室在p16基因DNA甲基化功能的研究方面取得了重要進展。他們利用人工鋅指蛋白構建了p16基因DNA特異性甲基化酶，實現了人工誘導p16基因DNA特異性甲基化，證明DNA甲基化能夠直接抑制該基因轉錄。同時在細胞和動物水平證實p16基因甲基化失活促進腫瘤細胞轉移。該研究在國內外首次為揭示p16基因甲基化的功能及其在腫瘤發展過程中的作用提供了直接證據。相關成果已於2015年11月23日發表在影響因子10.8的《基因組生物學》（Genome Biology）雜誌上。博士研究生崔成華和甘盈是該論文的並列第一作者，鄧大君教授和張寶珍副教授是論文的並列責任作者。

已知腫瘤抑制基因p16突變和雜合性缺失促進腫瘤發生和轉移。DNA甲基化是與p16基因轉錄失活密切相關的表觀遺傳學變化，從癌前病變到晚期癌組織中都有存在，發生頻率是突變和缺失的3倍。鄧大君教授研究團隊和他人既往十餘年的研究成果均提示p16基因甲基化不僅與其轉錄失活相關，而且與上皮異型增生癌變和惡性腫瘤轉移相關。然而一直缺乏實驗證據來確定p16基因DNA甲基化是否為這些變化發生的驅動因素。他們將前期構建和篩選出p16基因啟動子特異性人工鋅指蛋白與DNA甲基化轉移酶DNMT3a的催化域融合，構建了表達可控的p16特異性甲基化酶，實現了人工誘導p16基因DNA特異性甲基化，獲得了DNA甲基化直接抑制該基因轉錄的關鍵證據，並且在細胞和動物水平均證實，p16基因甲基化失活能夠促進腫瘤細胞轉移，RB磷酸化和NFκB的活化可能在該過程中發揮了作用。在p16位點完全缺失的A549腫瘤細胞中無此作用。這些研究結果說明，p16基因DNA甲基化不僅是其轉錄失活的原因，而且能夠像突變和缺失一樣直接驅動腫瘤細胞轉移。

鄧大君的團隊長期從事DNA甲基化等表觀遺傳修飾與腫瘤發生發展的關係研究，在國家自然科學基金、國家973計劃和北京市科委等課題的連續支持下，十多年間通過一系列嚴格設計的病例對照和前瞻隊列研究證明p16基因甲基化可以作為預測胃黏膜及口腔黏膜上皮異型增生癌變的標誌物；也發現了p16基因DNA甲基化促進腫瘤發生發展的直接證據；還通過人工鋅指蛋白特異性識別p16基因，構建人工轉錄活化因子誘導p16基因去甲基化激活，證實p16基因活化抑制腫瘤轉移，從正反雙方向均驗證了p16甲基化在腫瘤轉移中的作用。鄧大君發表相關研究論文8篇，先後發表在EBioMedicine、Clin Cancer Res、Hum Gene Therapy、Lab Invest等國際知名期刊上。

編輯：山石

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