菠蘿說
大咖直播系列第二期，我們非常榮幸邀請到中國醫科院腫瘤醫院腫瘤內科主任王潔教授，為大家詳細解答「肺癌基因檢測與精準治療」的關鍵問題。特別感謝參與文字整理的兩位志願者Teresa和Suya；完整視頻可在人民好醫生App上搜索回看。
免責聲明：本文基於疾病教育目的，不能代替醫院就診。意見僅供大家參考，具體治療方式請諮詢自己的主治醫生。
菠蘿：我們知道，並不是所有肺癌患者都需要做基因檢測。請問什麼樣的患者應該做基因檢測？哪些是必須做，哪些是推薦做，哪些不需要做？
王教授：肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞癌又分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌，其中腺癌佔主導地位，其次是鱗癌，而小細胞癌不到15%。
對肺腺癌研究的比較多，發病機制研究比較清楚，導致肺腺癌突變的驅動基因突變70-80%已經找到。在亞洲人群裡面，最常見的是EGRF突變，其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的國內外治療指南裡面都強調了要做基因檢測。
對肺鱗癌來說，如果是活檢小標本，不吸菸女性的肺鱗癌主張做基因檢測，如果是吸菸的男性鱗癌，則指南不推薦做基因檢測。
這是針對靶向藥物而言。基因檢測對免疫治療也有一定價值。除了做PD-L1檢測，還可以做基因檢測來判斷「腫瘤突變負荷（Tumor Mutational Burden，TMB）」。雖然現在還沒有很強的證據，但對多線治療（比如靶向治療或者化療）失敗以後，考慮免疫治療時可以檢測。這時基因檢測的目的不是為了找一個特定的靶點指導靶向治療，而是去計算腫瘤的突變負荷。突變負荷高的患者可以推薦做免疫治療。
菠蘿：小細胞肺癌要檢測嗎？
王教授：小細胞肺癌的靶向治療研究，迄今為止是屢戰屢敗。做了很多藥物研究，但是少有成功。從靶向治療的層面來看，小細胞肺癌跟腺癌的思路是不一樣的，基因背景更為複製但是小細胞肺癌的免疫治療尤其是一線PD-L1抑制劑的幾個藥物和化療聯合，與常規的標準化療方案項比，中位生存期提高了2個月。雖仍不盡人意但三十年還是往前邁了一步。
有時候一些醫生會為這類患者做基因檢測，主要是想從研究或者探索的角度看看TMB是高是低，有可能會幫助我們在到底要不要做免疫治療、舉棋不定的時候，幫助做一些決策，但是目前沒有強的循證醫學數據支持。
菠蘿：要測多少基因才能測出突變負荷？
王教授：突變負荷，理論上需要做全外顯子組測序，再去計算突變負荷，但是在臨床實踐中實現有困難，因此目前常用多基因的檢測套餐（Panel）替代。國際上獲批的是Foundation One和MSK的兩個Panel，大概在300-400個基因，國內也有獲批。我們去年也有相關的探索性研究發表。建議大家選擇已獲批的Panel進行檢測。
菠蘿：對於早期患者，需要做基因檢測嗎？
王教授：這個問題存在爭論，對有基因突變的早期患者的術後輔助治療研究，國際上曾經有一些研究，但均告失敗，可能與當時研究設計時沒有對入組患者進行前瞻性基因篩選有關。
國內有兩項輔助治療研究，一是廣州省人民醫院吳一龍教授針對1B到IIIa期患者的III期隨機對照研究，另一項是天津市醫科大學腫瘤醫院王長利教授針對3A期患者輔助靶向治療的II期研究，比較EGFR突變患者術後靶向治療和化療的療效。這兩項研究都是陽性結果。吳教授的研究中，通過亞組分析，發現與化療相比，真正明顯從靶向治療受益者是IIIa期的患者，無病生存時間延長了10個月左右，王教授的研究亦獲得相似結果。所以對於EGFR突變的IIIa期患者，可以考慮使用靶向藥物做術後輔助治療。
那I~II期患者還需要做基因檢測麼？對此尚有爭議。有專家認為輔助靶向治療是一種新的選擇，如果不做檢測，病人會有心理障礙，覺得失去選擇機會；如果做了檢測，臨床判斷不需要做輔助靶向治療，對患者亦無影響。所以今年更新的CSCO指南仍推薦術後病人做基因檢測。
菠蘿：I期和II期患者手術後如果真的檢測出基因突變，要不要做靶向治療？
王教授：I期患者不主張使用，除非病人有脈管癌栓、肺泡腔內擴散，病理類型差等高危因素可能需要做術後輔助治療。
對於II期患者，臨床研究中，化療和靶向治療的療效打了個平手。患者應用靶向治療或化療的無病生存時間沒有明顯差異，兩者均可選擇。
菠蘿：如果化療和靶向治療的效果類似，而患者不差錢，那肯定應該選副作用小的靶向藥物吧？
王教授：不一定。目前靶向治療需要2年時間，某些副反應比如皮疹、腹瀉可能會反覆出現，因此這一過程在某些患者並不輕鬆。而輔助化療4個周期，只需要三個月就完成治療像培美曲塞這樣的化療藥物副反應小，不掉頭髮，骨髓抑制也比較輕微。因此醫生選擇化療的也會比較多。
國際專家的觀點，對於II-IIIa期術後輔助治療到底要不要推薦靶向治療，那些應該推薦，還需要更多臨床研究數據來確認。在臨床實踐中，如果手術後是多個淋巴結陽性的，驅動基因陽性陽性患者，還是傾向於做靶向治療。
菠蘿註：本次直播結束後兩天，靶向藥泰瑞沙就在EGFR敏感突變陽性肺癌的輔助治療臨床實驗中取得積極療效，數據值得期待。
菠蘿：市面上肺癌基因檢測有很多不同種類，有的只測ALK和EGFR等幾個，有的測100多個基因，也有測300-400個基因，您在臨床治療時如何選擇？
王教授：這是一個發展的過程。一開始只知道EGFR，後來發現KRAS有可能是個負性調控基因，又發現了ALK融合，到現在對腺癌癌已經搞明白了70-80%的驅動基因，並且這些驅動基因絕大多數是有藥物的。對晚期患者而言，活檢樣本非常有限，只做一個或幾個基因的檢測就會浪費時間和樣本，應該直接選擇做多個基因的套餐（Panel）。
從臨床選藥的層面，給病人做決策時，會優先考慮這些檢測所包含的基因應有相應的、成熟的藥物可用。因為還有20-30%的突變基因沒有搞明白。如果病人有可能做免疫治療，就需要選擇比較大一點的套餐，檢查更多基因，計算突變負荷，同時亦要檢測PD-L1表達。這時候會和患者商量決定。
菠蘿：選擇測多少基因的時候會考慮經濟因素嗎？
王教授：目前在選擇檢測的Panel以助方案制定時，幾個因素需要考慮：首先要考慮病人的狀態和經濟承受能力，其次所包含的基因應該有成熟的靶向藥物，最後對前期已用靶向藥物的患者，所檢測的基因Panel還希望包含所有可能的耐藥機制。未來，當檢測成本降下來，檢測更多基因也不會增加太多成本的時候，肯定是大的Panel更有幫助。
菠蘿：同意，站在純科研的角度上，肯定是測的多信息比較全，時間上也更節約，尤其萬一是罕見的基因突變，隨著藥物選擇的增加，還是有很多機會的。
王教授：是的。至少現在有效的十幾個靶向藥物所針對的靶基因應該同時檢測。
菠蘿：病人復發後，有時會拿以前的檢測報告來諮詢，這時候一定再做一次活檢取樣，重新檢測嗎？
王教授：如果這個檢測已經做了一段時間，但是疾病並沒有進展，那還是可以指導治療的。
但如果疾病進展，就意味著耐藥，意味著出現了新的耐藥基因，這個時候再用疾病進展之前的基因檢測來指導就不準確了。需要再做一次檢測，無論是實體還是液體活檢，實時反映當時狀態，才能給醫生提供證據來做方案的修正。
這就是個性化治療中提到的全程化管理。10年前大家還不認可，認為做一次檢測就可以指導全程；隨著對腫瘤的逐漸深入認識，尤其是腫瘤的異質性，讓我們知道腫瘤可以不斷進化和演變。隨著治療不斷的篩選，敏感的癌細胞克隆被抑制掉，原來數量很少的耐藥腫瘤細胞克隆就會出現，臨床上就表現為耐藥，這個時候就要跟進實時檢測，有助於調整好的方案。
菠蘿：很多人特別怕穿刺，害怕會引起轉移或刺激腫瘤，以您豐富的臨床經驗來看，穿刺到底有多大的風險？
王教授：要不要做穿刺活檢是因人而異的。對於非常早期的病人，比如說磨玻璃結節，6-8毫米以上，影像提示可能是早期肺癌，就不需要做穿刺，直接手術；而對已有肺門或縱膈淋巴結增大，可能有轉移的患者，建議做活檢確診。
對於中晚期或晚期患者，已有肺內或遠處血行轉移，肯定要穿刺活檢明確診斷，然後根據病理類型來決定後面要不要做基因檢測，來決策治療方案。
肺癌目前幾種常見的穿刺方法 ：中央型肺癌是通過氣管鏡獲取腫瘤組織；周圍型肺癌是在CT導引下取樣，胸膜下病變可在B超引導下取樣。對於頸部淋巴結轉移或皮下軟組織的轉移、肝臟轉移也有可能取活檢；腦膜轉移通過腦脊液檢查，另外還有胸水檢查，這些檢測方法已經千錘百鍊，應該很成熟了。
當然，任何有創檢查均存在一定的風險，如有0.1%~0.2%的可能，老年人穿刺會出現氣胸、出血等情況，或沿著穿刺部位的種植，但這種風險發生的機率小，是可控的。尤其是晚期的患者，穿刺活檢對治療決策是很重要的，利大於弊。當然還有個風險就是非常小的小結節有可能活檢失敗，這就要靠手術了。
菠蘿：目前國內對於基因檢測的管理還不夠完善，大家應該怎麼選擇呢？
王教授：現在確實有些亂象叢生，國內有幾家公司值得信賴，在質控和檢測平臺標準化和優化上都做了很多工作，我們的臨床研究數據也是靠這些公司來提供的。建議大家選擇比較大的品牌，更為可靠。
菠蘿：您根據個人經驗及臨床的研究合作，可以推薦幾家嗎？
王教授：我的了解也有限，只能推薦幾家合作過的團隊。腦脊液檢查推薦北京泛生子，他們的團隊是做神經系統腫瘤起家的，包括腦膠質瘤等。除此之外，燃石、世和、吉因加、思路迪等一些大團隊的操作規範性和團隊學術背景也都比較嚴謹，與我們有科研合作。
菠蘿：液體活檢最近很熱，請您給大家講講，它到底是個什麼概念？
王教授：液體活檢就是對組織活檢以外的，通過對血液、尿液、痰液等微創或者無創的方法就能拿到的標本做的基因分析，再幫助我們決策治療。
目前研究最多的就是血液循環DNA（ctDNA)。腫瘤細胞破碎以後會釋放一些DNA到血液裡去，分離提取這些DNA（縮寫為ctDNA）可以做基因分析，有可能代表你整個腫瘤的特性。
檢測血液裡的ctDNA，目前是液體活檢中相對比較成熟的，很多指南裡都有寫入。它的優勢有三點：
第一是血液的可及性，容易地反覆獲取。
第二是對於多臟器多部位轉移的晚期肺癌患者，僅取一個部位的腫瘤組織（太小）往往難以完整反映整個腫瘤的全貌，腫瘤存在異質性；但是血液裡的ctDNA可以來自不同原發和不同轉移部位腫瘤，無論是哪個部位，腫瘤細胞壞死都會釋放到血液裡去。這樣從某種意義上來說克服了活檢的局限性，更能夠反映腫瘤的全貌。
第三個就是它的實時性，可以實現動態監測，一旦疾病進展，重複組織活檢不易獲取，這個時候血液檢查非常重要了。
但是ctDNA液體檢測最大的局限，就是敏感性還沒有達到理想的狀態。目前最好的敏感性是在50%-70%左右。換句話說，至少30%的病人可能是假陰性（有突變，但沒有檢測出來）。但是它的檢測特異性比較高，在90%~95%以上，意味著它假陽性率很低。也就是說，一旦檢測出來是陽性，基本就可以確認；但是結果是陰性，並不意味真的是陰性。
在目前臨床中，如果有可能，還是儘量使用組織標本；如果取不到組織樣本，可以考慮血液檢測作為補充。液體活檢如果要完全替代組織活檢，還需要更多數據支撐。
第二種液體活檢是使用循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells，CTC))，是通過特定的方法把血液中的腫瘤細胞分選出來，再做進一步的分析。CTC目前因為分選技術的局限，在臨床應用上還沒有特別好的進展。以肺腺癌為例，做一次最多拿到三四個瘤細胞，因為腫瘤異質性的問題，也很難反映整個腫瘤組織的情況。所以和ctDNA相比，CTC面臨的挑戰更加嚴峻，應用受到限制。
第三種液體活檢是檢測一種叫外泌體的方法，它可以用來做基因分析甚至PD-L1表達等，目前還在研究階段，臨床應用還需要更多研究。
菠蘿：很多肺癌患者非常擔心復發。現在有研究，每過幾個月用液態活檢檢測一次，是不是有可能比影像檢測更早的發現復發灶？
王教授：現在的患者，總體比起10年前對疾病的了解、認識和關注度上已經大大的進步。經常臨床上有病人問我，「我目前還沒有進展，但是我需不需要去做液體活檢」。這些想法可能就是源自菠蘿老師和很多專家們的科普。（笑）
現在國內外有這樣的研究，講的是未雨綢繆而不是亡羊補牢。
現在我們有這麼多的治療方法，EGFR靶向藥就有三代，很快會有四代。那液體活檢結合二代測序，未來還有單分子測序，是否可能提前預知耐藥的出現，不等它臨床進展、症狀加重，而是提前做幹預？這樣是不是能得到更長的生存時間？
從理論上是這樣，國際國內的專家也在開展一些不同的幹預時間節點的臨床研究。但是迄今為止沒有一個很好的結果報告。所以我們都在期待。
如果有病人有需求，經濟條件可以承擔的情況下，可不可以提前去試試？我覺得是可以的，最好可以納入到研究裡去。但是現在尚未作為常規推薦，因為畢竟沒有數據。
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菠蘿：我經常被問到的一個問題是，患者報告上明明看到有基因突變，為什麼醫生說沒有藥可以用？
王教授：關鍵是有的突變沒有好的對應藥物。比如說，TP53是個非常普遍存在的腫瘤抑制基因。其突變就會促進腫瘤的發生。但是針對這個基因，現在沒有一個成熟的相應藥物，醫生只能是束手無策。
還有一部分病人，確實是有基因改變，但是全世界都不知道這個改變意味著什麼，更無從談起藥物治療的問題。遇到這種情況下，醫生也只能是望洋興嘆。
所以我們看基因檢測報告，一定是看有藥物的靶基因，才能選擇相應靶向治療。否則的話我們還是要選擇傳統的治療，包括化療，或者化療和免疫治療結合，和抗血管藥物的聯合，這些都是可以選擇的治療策略。
菠蘿：為什麼有的病人明明基因突變陽性，測出了EGFR、ALK這樣的突變靶點，但是用靶向藥效果不好？一般來說有哪些可能性？
王教授：這是一個普遍而且很學術的問題。從臨床研究上來看，EGFR突變的患者依然有20%-30%的病人是效果不好的。這部分病人的無病進展生存時間大約是六個月，與化療不分伯仲，甚至比化療更低。現在認為這部分病人有驅動基因，但是效果不好，是因為腫瘤異質性的問題。
前面我們也談到了，腫瘤不是鐵板一塊。可能檢測到的是EGFR突變，但還有別的突變存在。多種基因的存在，單純用一個靶向藥做治療效果就不好。這提示我們要麼聯合一些抗血管的藥物，要麼聯合化療，要麼就把多個靶點的藥物集合，看哪個是主導的，頻率高的為主，再加上另外的藥物。一旦檢測出來EGFR突變陽性，但是療效不好時，一定要具體問題具體分析。在這個基礎上再調整方案，而不能一條道走到黑。
菠蘿：說到腫瘤的異質性，基因檢測裡有一個數字是豐度，這是什麼意思？這個高低需要大家關注嗎？
王教授：如果是針對組織標本的話，豐度代表的是含量——即基因變異在整個組織裡面佔的比例。組織裡的豐度蠻有意義的。我們團隊和國際上其他的團隊都有研究，如果組織樣品中某個基因突變的豐度高，那就意味著它的異質性相對小一點，治療效果往往就會更好。
但這在血液ctDNA的檢測裡不適用。有時候豐度很低並不代表它真的很低。因為我們對ctDNA從釋放至血液、血液中的分布以及清除的整個過程不是很清楚。很多研究裡，組織裡的EGFR突變豐度高，比如20%~30%以上，但是血液裡只有1%，所以液體活檢裡豐度並不能反映真正腫瘤裡的豐度，臨床意義有限，不用特別介意。
菠蘿：最後咱們回答幾個比較有代表性的患者/讀者問題。老人80多歲，因為咳血去發現肺部有陰影。醫生傾向是腫瘤但是不能排除是別的炎症或者肺結核，請問現在靠基因檢測或者液體活檢是否可以區分不同的陰影？
王教授：剛剛談到80歲患者，痰中有血，首先重要的是做痰液的細胞學檢查，最好是把帶血的痰液收集起來去做檢測。如果80歲老人，周圍型肺癌，肺基礎情況差，如伴有嚴重的肺氣腫、肺大泡，那肺穿刺活檢有風險，就可做外周血基因檢測。若基因突變陽性，對治療就會有幫助。當然還要做一個全面的分期檢查，看看其他部位，如肝、腦、骨等臟器是否有轉移。
菠蘿：有人複查時候發現腫瘤進展了。基因檢測以前是EGFR基因19號外顯子缺失，再次檢測沒有發現有新的突變。這時應該直接換三代，還是應該加上別的療法做聯合治療？王教授：我不知道他做的基因檢測套餐有多大，有沒有沒看到T790M或者cMET等耐藥基因的改變。如果檢測套餐足夠大，但沒有出現明確耐藥突變的話，可以考慮換二代靶向藥，因為二代藥物是更廣譜的一個抑制劑。在既往的研究裡面，如果沒有檢測到T790M耐藥突變的時候，對這種病人用二代的藥物， 其中位無進展生存期的時間大概是三個月左右。所以至少還有中位三個月的時間去喘口氣，再去做其他的檢查。
至於要不要換三代藥物，取決於是哪個部位的進展。如果顱內進展了，因為三代藥物入腦相對好一點，即使沒有檢測到T790M耐藥突變，換三代藥物是可以的。如果出現肝臟或者骨多臟器轉移，瘤負荷大，同時身體狀態好，還可以聯合化療。因此臨床實踐中一定要個性化地診治。
菠蘿：體內發現多髮結節，取了其中一個，發現是1A期，基因檢測發現 EGFR突變。是不是默認其他的結節也是這種突變的？還是說它們都是獨立的？
王教授：不一定。現在發現多發的小結節越來越多。有報導過一位患者兩肺的結節，分期手術，分別取出幾個結節，每個結節基因檢測不盡相同。因為多髮結節可能是多中心起源的腫瘤，而不是轉移，基因表現完全可以不一樣。這可以幫助我們鑑別癌性結節是轉移還是多中心起源。
菠蘿：從某個角度你其實希望它們是不一樣的，如果是一樣的話，說明轉移的概率會大。
王教授：對的。還要結合影像。
菠蘿：EGFR 18和20號外顯子突變有沒有什麼好的藥物或者值得期待的藥物？王教授：這兩個突變位點也有一些藥物，尤其某些18號外顯子突變，使用二代靶向藥，也就是泛EGFR抑制劑，中位無進展生存期時間7-8個月左右。比較難治的就是EGFR 20插入突變，一二三代藥物效果都不太好。值得慶幸的是，有像波齊替尼(Poziotinib)或一些類似藥物的臨床研究正在國內外開展，可以參加。
還有一個在乳腺癌裡針對HER2的藥物叫吡咯替尼，可能對肺癌20號外顯子插入突變也是有效的。這兩年和未來的靶向治療研究重點也將聚焦於這些難治的、挑戰性大的靶點方面，包括我們自己中心也有一個針對20號插入突變效果比較好的藥物臨床試驗。
菠蘿：EGFR、ALK、ROS1這三個突變，很多人都挺熟悉的。除此之外，還有哪幾個基因突變是明確有靶向藥能治的？
王教授：cMET 突變，可以選擇克唑替尼或一些新的cMET抑制劑。
RET突變，有非選擇性的RET抑制劑，比如卡博替尼；選擇性的RET抑制劑就是 LOXO-292等，這些藥物目前國內外均有做研究。
肺癌裡的HER2突變，可以選擇二代藥物阿法替尼或者是吡咯替尼等，有時候西妥昔單抗單克隆抗體聯合化療亦可嘗試。。
還有就是黑色素瘤裡比較常見的BRAF突變，在肺癌亦有BRAF V600E的變異，對這個突變位點，可給予曲美替尼聯合維羅非尼治療。藥物。
KRAS 突變是全世界腫瘤人心中的痛。KRAS突變的發現比EGFR還要早，四十多年一直沒有有效藥物。但是最近有一些消息。比如AMG510或曲美替尼加上多西他賽，對於KRAS G12C突變也展示了一定療效。
70%-80%肺腺癌驅動基因譜已經很明白。並且相應的藥物也是越來越多，所以大家一定要有信心。鱗癌和小細胞肺癌我覺得調整研究思路走至正確道理後，也是指日可待；應在免疫治療上做更多更深入的探索，包括預測標誌、耐藥等。還有抗體偶聯藥物亦值得期待。
菠蘿：說起抗體偶聯藥物（ADC），最近有一些突破，包括HER2-ADC在一些非小細胞肺癌上的效果也是挺好的。
王教授：好消息會很多的。
菠蘿：現在就是好消息更新的太快，需要您來多給大家講一些，讓大家充滿期待。我經常說即使現在的藥沒有辦法把患者治癒，但是大家堅持堅持，保不齊明年後年什麼時候就有新的突破。
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除了專業交流，菠蘿和王教授還聊了聊她的業餘生活：
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非常感謝王教授的精彩分享，乾貨特別多。希望未來基因檢測技術不斷突破，為肺癌患者的精準治療保駕護航。
感謝大家對本系列直播活動的關注，各位嘉賓的直播訪談文字稿陸續放送中：
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