肺癌靶向基因檢測:為何測?給誰測?如何測?

2020-11-25 澎湃新聞

原創 小小 醫學界癌友會

靶向基因檢測——從晚期肺癌看精準醫療的實踐！

在3月底，國家藥監局批准阿美替尼上市，用於既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者[1]。

獲批適應證中明確納入了「EGFR T790M突變陽性」的基因檢測結果。實際上，這樣的描述可見於幾乎所有靶向藥物的說明書中，因為只有具備某一個癌症突變之後，使用針對性的靶向藥才能起到「逢山開道，遇水修橋」的效果，否則不僅耽誤有效治療的時間、白白承受副作用，還可能因病情加速惡化而導致生存時間的大大縮短。

但是實際調查發現，仍然有患者「盲吃」靶向藥，一些患者害怕不用藥病情會馬上進展而急匆匆吃一個靶向藥；一些患者懷疑基因檢測的準確性，索性以身試藥；還有的患者一次穿刺活檢之後沒有取到足夠的標本，就放棄了基因檢測。

的確，這些都是阻礙我們進行「病理-基因-靶向藥」這一規範診療過程的現實因素，作為腫瘤科醫生，我們又該如何用所學來幫助患者克服這些困境呢？本文就以晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療為例，與大家一起討論基因檢測的三個核心問題：為何測？給誰測？如何測？

01

為何測？

截至NCCN NSCLC指南2020年第3版，除免疫治療需要檢測的PD-L1之外，屬於傳統意義上的靶向治療的有藥可用的靶點已有五個，可用靶向藥及聯合治療方案十餘個[2]。

NCCN NSCLC指南2020年第3版中推薦的敏感突變及相應TKI

不進行基因檢測可能出現兩種結果：

一種是患者在基因變異未明確時，抱有僥倖心理試吃靶向藥，常見的情況是口服吉非替尼等一代EGFR-TKI；

另一種情況是不論是否存在變異，直接按照過去的治療方案進行化療或酌情聯合放療。

對於第一種情況，患者盲吃靶向藥的底氣可能在於EGFR基因敏感突變在亞裔及我國人群約為50%左右[3]，與高加索人群陽性率僅有10%左右相比，確實存在碰對運氣的可能性。但是生命不是拋硬幣，一次不準還能再來一次，能夠用已經普及的、價格已降低至千元級別的檢測技術明確診斷，沒有必要以身試藥。

一旦患者被硬幣的另一面砸中會有什麼樣的後果呢？CTONG0806等臨床研究和薈萃分析顯示，在EGFR基因未發生突變的肺癌患者，因不能降低疾病進展或死亡風險，不宜使用EGFR靶向治療[4,5]。2005年在未發現EGFR突變是一個療效預測因子之前，吉非替尼對比紫杉醇聯合卡鉑方案，還經歷了全體人群III期臨床試驗的失敗，險些導致這一經典藥物的流產，直到使用EGFR敏感突變重新分層得到無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）等的陽性差異結果，才再次上市[6,7]。

對於第二種情況，靶向治療不論是中位PFS還是毒副反應均優於化療，尤其是2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的FLAURA試驗數據，奧希替尼更是交出了38.9個月的中位總生存（OS）答卷[8]，耐藥後還可選擇其他靶向藥、回歸化療、聯合放療等方式，使EGFR敏感突變患者與5年生存期這一目標距離不再遙遠。

另一項回顧性臨床研究顯示，110位診斷為ALK+突變的IV期肺癌患者，使用克唑替尼等治療後中位OS可達81個月（6.8年），其中診斷時就存在腦轉移並不影響OS (HR=1.01, p=0.971)，這說明ALK-TKI對於腦轉移也具有良好的控制效應[9]。只有早期進行基因檢測、早期合理用藥，才能儘可能獲得新藥帶來的生存獲益。

02

給誰測？

由於高加索人群EGFR/ALK/ROS1等基因突變概率不如「亞洲/不吸菸者/腺癌/女性」類肺癌患者高，故而國外和我國關於受檢人群的專家意見有所不同。

以歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)指南為例，他們建議晚期非鱗癌的NSCLC患者進行EGFR突變檢測；除了從不吸菸或者很少吸菸(每年<15包)的鱗癌患者外，已確診鱗癌患者不推薦進行EGFR基因突變檢測[10]。

而我國NSCLC患者EGFR基因突變檢測專家共識指出：

1) 所有NSCLC患者，不限組織學類型，只要條件許可，均應嘗試進行基於腫瘤組織的 EGFR基因突變檢測，部分由於其中一部分混合腺鱗癌患者亦可能存在突變並對靶向藥響應。

2) 對 EGFR和ALK突變陰性的NSCLC患者可嘗試進行ROS1、c-MET、RET、KRAS 及 BRAF的基因檢測。

3) 對於組織學已確診但已無組織標本可用或已無法獲取腫瘤組織或細胞學標本的 NSCLC 患者，在實驗室條件和檢測技術允許的情況下可嘗試對其循環腫瘤細胞或血中游離DNA進行上述基因的檢測[11]。

圖3：非小細胞肺癌患者常見靶向治療相關基因檢測流程[12]

從檢測的衛生經濟學效應而言，患者至少可以檢測EGFR/ALK突變這兩個基因，如果檢測陰性再酌情補充其他基因突變類型的檢測，同時也可以優先用有限的樣本保證最重要的檢測。這一原則是基於驅動基因突變之間的排他性特點，患者幾乎很少同時出現兩個及以上的典型突變類型。

03

如何測？

腫瘤組織樣本是檢測晚期NSCLC EGFR突變狀態最適合的樣本來源，尤其是對於初治患者，更能真實地反映原發灶的分子病理學特徵。

在確診肺癌以後，僅有少數經手術的病例才可提供大標本，大部分病例則是通過各種小活檢[纖維支氣管鏡、經皮肺穿刺活檢、超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)等]而完成診斷和分型的，其組織樣本很小，且腫瘤細胞數量也較少，所以臨床樣本的處理和保存要儘可能合規。

目前，用於檢測NSCLC靶向藥物治療相關基因改變的方法主要有測序法[如二代測序（NGS）]、螢光原位雜交（FISH）技術、PCR法（擴增阻遏突變系統ARMS法等）和免疫組織化學方法等。如ALK融合的檢測，國家藥監局目前已經批准了4個技術平臺的伴隨診斷試劑，包括ALK Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS檢測平臺[13]。

不同分子的最適宜檢測方法有所不同，進行基因檢測時應根據組織標本的類型和實驗室條件選擇合適的檢測技術，標本的質量控制應由有經驗的病理醫師負責，當懷疑一種技術的可靠性時，可以採用另一種技術加以驗證。無論採取哪種檢測方法，所使用的檢測試劑(應包含所有公認的敏感位點及耐藥位點)和設備均應為經藥監局批准的產品。

表1：不同類型樣本的處理和要求[16]

如果患者的肺癌原發灶確實不易進行活檢（如位於肺部大血管旁）、腫瘤組織樣本質量不合格或所含腫瘤細胞數量不夠等情況已經出現，此時可用外周血ctDNA（循環腫瘤DNA）檢測來代替組織檢測。

一項230例中國晚期NSCLC組織與ctDNA配對分析的研究顯示血液標本EGFR 基因突變對於預測靶向藥物治療的臨床獲益與組織突變者高度相似，這一結果與國外同類研究結論一致[14]。

與腫瘤組織相比，ctDNA中EGFR基因突變檢測具有高度特異性(IPASS、IFUM和 IGNITE研究中的特異度分別為 100%、99.8%和97.2%)，但敏感度相對較低(分別為43.1%、65.7%和49.6%)；這可能與腫瘤分期、血液標本的處理、檢測方法差異等相關。比如腫瘤晚期患者，病灶全身播散的比例更高，也就更容易在外周血中檢測到ctDNA[15]。

2017年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南就已經指出「對於EGFR-TKI耐藥病例，建議二次活檢進行繼發耐藥EGFR T790M檢測(ARMS方法，獲批試劑盒)；對於不能獲取組織的患者，可行血漿ctDNA EGFR T790M檢測」[16] 。2020 CSCO指南分子分型部分也給予了相應推薦。因而只要患者願意進行檢測，技術層面我們已經有許多措施來保證檢測結果的可信度。

表2：2020 CSCO NSCLC診療指南分子分型推薦

小結

時光飛逝，五年之前的1月30日，精準醫療（precision medicine）這一概念因時任美國總統歐巴馬於國情諮文的一次演講而走向全球，並在這五年之間見證了一大批個體化診療醫學產品的進一步發展。而對於我們腫瘤科醫生而言，無論多麼高大上的概念，都要在患者診治的過程中落地生根，實際推行，最終幫助患者延長生存時間、提高生存質量。

參考資料

[1] http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/376189.html

[2] Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 3.2020

[3] MokTS, WuYL, ThongprasertS, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma [J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947–957.

[4] ZhouQ, ChengY, YangJJ, et al. Pemetrexed versus gefitinib as a second–line treatment in advanced nonsquamous nonsmall–cell lung cancer patients harboring wild–type EGFR (CTONG0806): a multicenter randomized trial [J]. Ann Oncol, 2014, 25(12)：2385–2391.

[5] LeeJK, HahnS, KimDW, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vs conventional chemotherapy in non–small cell lung cancer harboring wild–type epidermal growth factor receptor: a meta–analysis [J]. JAMA，2014, 311(14): 1430–1437.

[6]Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005;366(9496):1527‐1537. doi:10.1016/S0140-6736(05)67625-8

[7]Chang A Y, Parikh P M, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in Patients of Asian Origin with Refractory Advanced Non-small Cell Lung Cancer: Subset Analysis from the ISEL Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2006, 1(8): 847-855.

[8]Ramalingam, Suresh S., et al. "Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC." The New England Journal of Medicine 382.1 (2020): 41-50.

[9]Pacheco JM, Gao D, Smith D, et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(4):691–700. doi:10.1016/j.jtho.2018.12.014

[10] Pacheco, Jose M., et al. "Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non–Small Cell Lung Cancer." Journal of Thoracic Oncology 14.4 (2019): 691-700.

[11] ReckM, PopatS, ReinmuthN, et al. Metastatic non–small–cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow–up [J]. Ann Oncol, 2014, 25Suppl 3: iii27–iii39.

[12] 中國抗癌協會腫瘤病理學分會分子病理學組. 非小細胞肺癌靶向藥物治療相關基因檢測的規範建議[J]. 中華病理學雜誌, 2016,45(02): 73-77.

[13] 中國非小細胞肺癌ALK檢測模式真實世界多中心研究專家組, 中華醫學會病理學分會分子病理學組. 中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識[J]. 中華病理學雜誌, 2019, 48(12):913-920.

[14] BaiH, MaoL, WangHS, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages ⅢB to Ⅳnon–small–cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2009,27(16): 2653–2659.

[15] 《非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識》制.非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識[J].中華醫學雜誌,2015,95(46):3721-3726.

[16] 中國臨床腫瘤學會腫瘤生物標誌物專家委員會, 《中國非小細胞肺癌患者EGFRT T790M基因突變檢測專家共識》制定專家組. 中國非小細胞肺癌患者EGFR T790M基因突變檢測專家共識[J]. 中華醫學雜誌, 2018(3):2544-2551.

本文首發：醫學界癌友會

本文作者：小小

審核醫生：邱立新 復旦大學附屬腫瘤醫院

原標題：《肺癌靶向基因檢測：為何測？給誰測？如何測？》

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