2019年5月21日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是帕金森症領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
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. Cell Res：意外發現！維生素B12或許可以治療遺傳性帕金森！DOI: 10.1038/s41422-019-0153-8
巴斯克科學基金會的研究員、Biofisika研究所(CSIC-UPV/EHU）主任Iban Ubarretxena參與的一項研究發現了一種可能被開發用於對抗帕金森疾病的新型抑制劑，相關研究成果於近日發表在《Cell Research》上。
帕金森是最常見的慢性神經退行性運動障礙，影響著全球1%的70歲以上的人群。目前為止沒有藥物可以治療這種疾病，而現有的治療方法僅僅在於處理其症狀，但是不能延緩其進展。雖然帕金森病的大多數病例是散發性的，但這種疾病的遺傳變異主要與編碼LRRK2酶的基因突變有關。
2004年一個國際研究團隊發現了這個酶的一種突變和病人患這種疾病之間的關係。LRRK2酶又叫做Dardarina，在巴斯克語中的意思是「震顫」，已經成為了開發對抗遺傳性帕金森最有吸引力的治療靶標。與LRRK2相關的神經毒性和致病效應主要是由於致病突變增加了其激酶活性，這促使國際上競相開發LRRK2的抑制劑。目前，確實存在LRRK2激酶活性特異性的強效抑制劑，但是其中許多藥物會產生不良副作用或產生非常不明確的臨床結果。
這項最新研究由Iban Ubarretxena領導，他和國際團隊合作發現了維生素B12的一種活化成分AdoCbl在培養的細胞和腦組織中可以有效抑制LRRK2的激酶活性。它還可以顯著降低一系列帕金森動物模型中LRRK2突變體的神經毒性。該研究表明維生素B12可能是一類LRRK2激酶活性的新型調節劑。
根據美國癌症協會的數據，前列腺癌是2018年美國男性癌症相關死亡的第二大常見原因。目前，高危局限性前列腺癌的治療標準是放療的組合（ RT）和長期（24-36個月）雄激素抑制（AS）。研究人員推測，將輔助多西紫杉醇（一種細胞毒性化療藥物）添加到護理標準RT和長期AS治療可能會改善患有局部高風險前列腺癌的男性的總體生存率和臨床結果。
多西紫杉醇為基礎的化療改善了去勢抵抗和去勢敏感的前列腺癌患者的總體生存率，患者通常耐受良好，並且可能能夠靶向激素抵抗細胞，從而補充AS靶向激素敏感細胞的能力。因此，NRG腫瘤學臨床試驗NRG-RTOG 0521旨在比較使用和不使用多西紫杉醇的化療的護理標準，並確定添加多西紫杉醇是否能改善OS，無病生存（DFS）和遠處轉移率（ DM）用於患有高風險非轉移性前列腺癌的男性。該研究的結果最近發表在Journal of Clinical Oncology上。
多中心III期試驗NRG-RTOG 0521將男性隨機分配到兩個可能的治療組之一。兩個治療組均接受8周AS，然後接受RT並行AS，然後進行輔助AS治療24個月。護理標準加化療組在完成RT後28天開始接受另外6個劑量的多西他賽和潑尼松同時給予AS。
「隨機分組後4年，細胞毒性化療對雄激素抑制和放療的增加使總生存率從89％提高到93％。無病生存率和遠處轉移率也有所改善，」醫學博士Seth A. Rosenthal表示： 「這些都是有希望的結果。試驗結果表明多西紫杉醇化療長期加入標準治療對於患有高風險非轉移性前列腺癌的男性，雄激素抑制療法和RT是一種可行的治療選擇。醫生應該考慮與選擇適合化療的患者討論這一選擇「
3. J Par Dis：幹細胞療法有助於緩解帕金森症DOI: 10.3233/JPD-181488
根據最近一項研究，細胞替代療法可能在將來減輕帕金森病（PD）的運動症狀方面發揮越來越大的作用。在最近發表在《Journal of Parkinson's Disease》雜誌上的文章中，作者討論了新開發的幹細胞技術如何用於治療疾病，以及幹細胞治療的巨大希望和重大挑戰。
今天最常見的PD治療是通過多巴胺調節增強腦中黑質紋狀體通路的活性，從而增加紋狀體多巴胺水平並改善與該疾病相關的運動損傷。然而，這種治療長期來看具有顯著的局限性和副作用。相比之下，幹細胞技術顯示出治療PD的希望，並且可能在未來幾十年中至少減輕運動症狀中起到越來越大的作用。
作者分析了新開發的幹細胞技術如何用於治療PD，以及臨床研究人員如何迅速將這項技術轉化為早期臨床試驗。在過去，PD中的大多數移植研究使用來自流產胚胎的人類細胞。雖然這種方式植入的細胞可以存活並保持活性長達多年，但存在科學和倫理問題：胎兒細胞供應有限、個體差異很大，難以控制質量。只有一些患者受益，一些患者則會出現副作用。
幹細胞技術的最新進展意味著可以確保質量，一致性，活性和安全性，並且可以在實驗室中生長基本上無限量的產生多巴胺的神經細胞用於移植。這種方法現在正迅速進入臨床試驗的初步測試。隨著多種人胚胎幹細胞系的可用性，以及從患者自身血液或皮膚細胞產生誘導多能細胞或神經元細胞的可能性，起始材料的選擇也得到了擴展。最初使用多能幹細胞作為供體組織的系統臨床移植試驗於2018年在日本啟動。
「這種PD大腦修複方法肯定具有巨大的潛力，未來二十年也可能會看到幹細胞工程在針對特定患者或患者群體量身定製的幹細胞方面取得更大進展，」醫學博士Patrik Brundin評論道。 「與此同時，還需要跨越生物、實踐領域和商業障礙才能真正成為常規治療。」
多個基因的突變與帕金森疾病直接相關，但目前研究人員並不清楚這些基因突變是如何影響個體患上帕金森疾病的；近日，一項刊登在國際雜誌The Journal of Cell Biology上的研究報告中，來自耶魯大學的科學家們通過研究重點對一種誘發家族性帕金森疾病的基因突變進行研究，他們發現，該基因能夠編碼一種特殊蛋白，而該蛋白能控制脂質在細胞器膜之間的轉移。
文章中，研究者調查了VPS13蛋白的關鍵角色，VPS13蛋白的功能障礙在多種類型神經性疾病發生過程中扮演著重要作用，包括帕金森疾病等。研究者發現，VPS13蛋白能從細胞膜中提取脂質，並將其藏匿於「防水腔體」（waterproof cavity）中，隨後再轉移到附近的膜結構上。VPS13蛋白家族成員位於細胞中細胞器彼此相互靠近的位點，即所謂的接觸點（contact sites），其能夠作為不同細胞器之間的紐帶，使脂質的傳遞更加有效。
VPS13蛋白家族成員能在細胞內的不同位點發揮作用，同時與多種不同的神經性障礙發生直接相關，與帕金森疾病相關的VPS13C蛋白就能夠作用於內質網與溶酶體之間的接觸面，此外，另外一種與亨廷頓樣症候群（舞蹈病-棘狀紅細胞增多症，ChAc）相關的VPS13A蛋白也能作用於內質網和線粒體之間的接觸面。
在英國，帕金森病的發病率大約為1/350。在一項新的研究中，來自英國愛丁堡大學和UCB製藥公司（UCB Pharma Ltd.）的研究人員在改善一種新出現的治療帕金森病的方法上邁出了關鍵一步。這一進展可能有助於開發一種有希望的稱為細胞替代療法（cell replacement therapy）的療法。專家們希望這種涉及將健康細胞移植到被帕金森病破壞的大腦區域中的療法能夠緩解震顫和平衡問題等症狀。相關研究結果近期發表在European Journal of Neuroscience期刊上，論文標題為「Engineering synucleinopathy‐resistant human dopaminergic neurons by CRISPR‐mediated deletion of the SNCA gene」。
在這項新的研究中，這些研究人員構建出對帕金森病有抵抗力的人胚胎幹細胞（hESC）。具體而言，他們利用一種稱為CRISPR/Cas9n的先進技術切除hESC中的DNA片段。在這樣做的過程中，他們剔除了與有毒性的團塊（稱為路易小體）形成相關的基因SNCA，其中這種毒性團塊形成是帕金森患者中的腦細胞的一種典型特徵。
在實驗室測試中，這些幹細胞在培養皿中可被轉化為產生多巴胺的神經元。它們隨後在接受一種化學試劑處理後就可導致路易小體形成。這些研究人員發現相比於未經過基因編輯的神經元，經過基因編輯的神經元並沒有形成有毒性團塊。
這些研究人員表示，這一進展可能對患有帕金森病的年輕患者和患有侵襲性帕金森病的患者是最有益的，但是它還需在人體試驗中進行測試。
論文通訊作者、愛丁堡大學醫學研究委員會再生醫學中心的Tilo Kunath博士說，「我們知道帕金森病在神經元之間進行擴散並侵入健康細胞。這實際上可能為細胞替代療法的潛力設置一個使用期限。我們的激動人心的發現有潛力極大地改善這些新出現的療法。」
帕金森病治癒基金會（Cure Parkinson's Trust）研究副主任Simon Stott博士說，「細胞替代療法是一種治療帕金森病患者的實驗性再生醫學方法。這項新研究在開發這種療法上提供了新的進展。很高興的是，帕金森病治癒基金會資助了這項鼓舞人心的創新研究。」
6. PNAS：咖啡中的兩種化合物組合或能有效抵禦帕金森等大腦變性疾病DOI: 10.1073/pnas.1813365115
近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國羅格斯大學的科學家們通過研究發現，咖啡中的一種特殊化合物或能與咖啡因一起協作來幫助抵禦帕金森疾病和路易體痴呆症(Lewy Body Dementia)的發生，帕金森疾病和路易體痴呆症是兩種進行性、目前並無有效治癒療法且與大腦變性相關的疾病。
研究者表示，這兩種化合物或能聯合作用作為一種減緩大腦神經變性的新療法，他們指出，喝咖啡能夠降低個體患帕金森疾病的風險，雖然傳統認為咖啡因是咖啡的特殊保護劑，而實際上咖啡豆中含有上千種鮮為人知的化合物。這項研究中，研究人員重點對一種名為EHT的神經遞質血清素的脂肪酸衍生物進行研究，其主要存在於豆類的蠟質層中，研究者發現，EHT能保護小鼠的大腦抵禦與帕金森疾病和路易體痴呆症相關的異常蛋白質的積累。
當前研究中，研究者想通過研究確定是否EHT和咖啡因能夠相互協作來為大腦提供保護作用，他們分別給予小鼠低劑量的EHT、咖啡因及EHT和咖啡因，當兩種化合物單獨使用時並不會起到保護作用，但當其組合使用時就能增強活性抑制小鼠大腦中有害蛋白的積累，這就表明，EHT和咖啡因的組合會能有效減緩上述疾病的進展，當前研究人員所使用的療法僅能解決部分帕金森患者的疾病症狀，其並不會保護患者大腦抵禦大腦的退行性病變。
研究者Mouradian說道，後期還需要進行更為深入的研究來確定能夠在人類機體中發揮保護作用的EHT和咖啡因的比率及使用量；EHT是多種類型咖啡中常見的化合物，最重要的是要確定攝入EHT和咖啡因的合適水平及合適比例，這樣人們就不會過度攝入咖啡因了，否則就會對人類健康產生負面影響。
據美國衛生與公共服務部數據顯示，帕金森是一種人類大腦障礙，其會導致患者機體不停搖動、僵硬、行走困難以及身體協調性較差，目前美國約有100萬名帕金森疾病患者；而路易體痴呆症則是最常見的一種痴呆症，其在美國影響著超過100萬人的健康，這種疾病會誘發患者出現思維、行為、情緒和運動問題。（生物谷Bioon.com）