帕金森病（PD）從1817年James Parkinson首先描述至今已近200年，上個世紀60年代左旋多巴（L-dopa）應用於PD的治療後，一直是治療帕金森病的「金標準」,但臨床過程中發現，經過3-5年左右「蜜月期」後，50-75％的患者就會出現異動和症狀波動等運動併發症。近年來一些新的理論和藥物的出現推動了臨床診斷和治療的進步，大大改善了患者的生活質量，延長了患者的生存時間。特別是Braak等提出PD病理發生發展過程的6個階段，非運動症狀逐漸引起人們的關注，早期診斷和神經保護治療受到重視，但同時也帶來了很多矛盾與困惑，需要我們去研究解決。
非運動症狀
近年來對非運動症狀的認識有所加深，嗅覺喪失、快動眼期睡眠行為障礙(RBD)、便秘等症狀常常出現在PD的早期階段。如嗅覺缺失常出現在PD運動症狀前，是PD的一個早期特徵。雖然在原發性震顫患者也有嗅覺減退，但PD患者明顯更嚴重，大多為嗅覺缺失。嗅覺檢測簡單易行，作為一種可能的生物學標記物，有助於將來PD高危人群的識別。我們的研究發現PD患者的嗅覺損害程度明顯超過原發性震顫患者。RBD可見於30％的PD患者，20-38％的RBD患者會發展成PD，與正常人相比，RBD患者存在明顯的嗅覺障礙、顏色辨別能力及運動速度受損，功能影像學結果顯示特發性RBD患者紋狀體內存在多巴胺轉運體減少。RBD同樣可能是PD的早期標誌物，其確切的病理基礎尚不清楚，可能與藍斑下核及橋腳核等下位腦幹病變有關。便秘是PD患者的常見症狀，Ueki A等觀察了94例PD患者的大便習慣及營養狀況，結果發現67例便秘，其中有33例（44.6％）便秘出現在運動症狀之前。Abbott RD等[5]在一組無痴呆、無PD老年人群的前瞻性隊列研究結果發現，男性便秘者日後PD發病風險是大便習慣>1次/天男性組的2.7倍，是大便習慣>2次/天男性組的4.1倍；這項研究中未診斷為PD或痴呆的老年人接受了死後屍檢，結果發現30例（12.2％）黑質內發現有路易小體，且其基線每日大便次數明顯少於屍檢無陽性發現的個體。
早期診斷
阿爾茨海默病的診斷隨著影像學、神經化學的進展，已對診斷標準提出了修改，很多患者得以早期診斷並進行幹預。而PD的診斷至今仍以四大主症為基礎的臨床診斷，往往確立診斷時患者已經處於病理較晚階段，即使如此與最終的診斷仍存在一定的距離。因此進行深入的臨床研究，適時修改診斷標準非常有必要。
顱腦超聲顯示的中腦黑質（SN）強回聲是PD患者特徵性的表現，這種回聲信號改變見於超過90％的PD病例，我們的一組病例也達到85％。多項研究表明經顱超聲對於診斷PD的敏感性、特異性都很高，同樣紋狀體DAT減少的影像學檢測對PD也有一定的特異性。Sommer等評價了30例有嗅覺減退的病人經顱超聲檢查發現11存在黑質高回聲，10例進行了123I-FP-CIT SPECT檢查，5例存在紋狀體攝取異常，其中1例患者入組時就存在明顯的帕金森樣症狀，4年後2例患者出現明顯的帕金森樣症狀，2例臨床診斷為PD，提示聯合嗅覺、經顱超聲及SPECT檢查有助於早期發現臨床前PD。因此結合上述的非運動症狀和影像學檢查的結果，PD早期診斷是可行的，只有更早期的確立診斷，才能為神經保護治療以及其他根治性方法提供可能。
神經保護治療
所謂的保護性治療並非直接針對病因，而是對發病機制中的某些中間環節進行幹預，希望以此延緩疾病的發生和發展。由於多種機制參與PD的發病過程，包括氧化應激、神經毒的易患性、興奮性胺基酸毒性作用、免疫因素及細胞凋亡等，鐵及左旋多巴可能加劇上述機制的損傷效應。線粒體呼吸鏈及多巴胺轉運系統缺陷可能是黑質多巴胺能神經元功能異常的潛在位點。設想中的帕金森病的保護性治療措施包括抗氧化製劑、神經營養因子、興奮性胺基酸受體拮抗劑等。目前臨床上按照PD治療的目的，可以分為保護性治療藥物和症狀性治療藥物。前者主要包括MAO-B抑制劑，多巴胺受體激動劑和金剛烷胺，以及輔酶Q10和維生素E等；後者則幾乎包括所有的抗PD藥物，通常以左旋多巴為核心，其他類型的藥物為輔。除COMT抑制劑之外，幾乎所有抗PD藥物都可以用於針對早期PD患者的單藥治療，但獲得循證醫學明確推薦的僅包括左旋多巴、多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑。而目前有循證醫學證據的主要集中在MAO-B抑制劑（雷沙吉蘭），多巴胺受體激動劑（普拉克索、羅匹尼羅）等。雷沙吉蘭已獲得歐盟批准，用於早期PD患者的神經保護治療及早期症狀性治療的藥物之一。神經保護治療的目的是延緩疾病的發展,改善患者的症狀，個人認為一旦懷疑PD，即使運動症狀不明顯,有多個早期表現及客觀證據（嗅覺、超聲、SPECT、RBD等）也應該進行保護性治療。
運動併發症
對於帕金森病，目前的治療能改善運動症狀，然而，隨著時間的流逝，大部分患者會出現運動及非運動併發症，包括運動波動、異動、步態異常，姿勢不穩，以及認知損害。運動併發症由於L-Dopa使用而眾所周知，目前對患者中期運動併發症發生率的研究較多，而對患者長期運動併發症的研究較少。
人們希望通過持續多巴胺受體刺激(CDS)理論來回答和解決運動併發症的難題，其中包括多巴胺遞質自身的濃度穩定，也包括對黑質細胞上多巴胺受體的刺激恆定，從而達到一個穩態的血藥濃度，避免出現過度的峰谷效應以及治療窗的過度狹窄。CDS的理論提出以來，人們在尋找更接近於生理狀態的給藥方式，因此，無論是劑量、劑型和給藥方式的變換，還是藥物種類的添加，其核心內容都是圍繞CDS，提供一個持久穩定的血藥濃度。
但一些研究結果並未帶來好消息。最近的一項有關起始用藥中比較在L-Dopa/卡比多巴增加和不增加COMT抑制劑（恩他卡朋）對運動併發症影響的研究，期望能通過早期穩定的多巴胺能刺激來減少運動併發症，但結果令人失望，在L-Dopa總量增加的情況下，添加COMT抑制劑（恩他卡朋）雖然對運動評分和劑末現象有好的傾向，但尚未達到統計學意義，而預期的異動症減少並未達到反而增加。同樣1999年有關L-Dopa/卡比多巴控釋製劑可能會減少運動併發症的研究中，來自36個中心618例帕金森病患者經過5年的隨訪研究，並未發現控釋製劑能減少異動症的發生。近年來長半衰期的多巴胺受體激動劑普遍應用於臨床，一些研究提示除了不僅改善運動症狀以外，還對非運動症狀有很好的改善作用，如睡眠障礙、抑鬱等。還有研究表明受體激動劑可以減少運動併發症，影像學檢查發現可以延緩疾病的進展。但大多不超過5年。最近的一項10年前瞻性研究，分析早期PD患者運動及非運動併發症，以及早期治療是否會影響中期及晚期的併發症。結果顯示無論起始是否L-Dopa治療50％的患者在5年時出現惡化，10年時80％的患者出現惡化，兩組患者疾病進展相似。但最初使用左旋多巴治療的患者5年運動波動及異動症發生率較高，但是10年異動症的發生率左旋多巴組高，運動波動兩組無差別。這個結果提示長期的運動併發症（姿勢反射消失及凍結）和一些非運動症狀和最初的L-Dopa治療無關。
雖然一系列研究結果沒有給出一致的建議，但並未推翻目前的結論，因此對於如何通過早期的更科學的用藥來解決運動併發症問題還需要繼續研究。
由於帕金森病臨床表現的異質性，現有臨床試驗的設計存在一定的缺陷，而且大多在西方人群中進行。針對有關起始治療藥物的選擇，CDS理論與運動併發症，非運動症狀、影像學檢查與早期診斷的標準以及神經保護治療等這些尚未清晰的臨床問題，有必要在國內開展更多更深入的臨床研究。
劉春風，男，主任醫師、教授、博士生導師；蘇州大學附屬第二醫院副院長，蘇州大學神經科學研究所所長；中華醫學會神經病學分會委員，江蘇省神經病學分會副主任委員。
多年來從事帕金森病、腦血管病、睡眠障礙的基礎與臨床研究，在國內外神經科學核心期刊上發表研究論文100餘篇，主持和參與多項國家及省、市級課題，並多次獲國防科技和省、部級科技進步獎。
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