帕金森病藥物治療的啟動:When?Why?How?丨臨床「藥」點

帕金森病藥物治療的啟動：When？Why？How？丨臨床「藥」點

2020-03-21 來源：醫脈通

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

本文圍繞早期帕金森病患者的藥物選擇進行了歸納分析，回顧了左旋多巴以及其他多巴胺能藥物改善疾病的能力以及反對左旋多巴治療策略的證據，並闡述了多巴胺激動劑的特殊副作用，就何時、為什麼以及如何開始藥物治療得出結論，快來了解一下吧。

 

如何比較早期治療的療效？

 

五十多年來，左旋多巴一直是帕金森病最有效的治療金標準。儘管左旋多巴的功效優於其他所有口服藥物治療，但左旋多巴會誘發運動波動和運動障礙，這成為在帕金森病早期治療中推遲左旋多巴使用替代藥物的最常見理由。

一項在加納和義大利兩國開展的研究，強調了疾病嚴重程度和左旋多巴劑量對運動障礙發展的關鍵影響。研究結果表明，運動波動和運動障礙與左旋多巴治療的持續時間無關，而是與疾病持續時間增加和左旋多巴每日劑量增加有關。因此，延遲左旋多巴不一定能獲得額外的無運動障礙時間，而且這種延遲可能會因為早期無治療導致更多的殘疾。

很少有研究直接比較初始治療選擇對 帕金森病的長期影響，正在進行的PD MED試驗是針對 帕金森病早期的實用性開放隨機對照試驗，患者被隨機分配到左旋多巴組、多巴胺激動劑組或MAO-B抑制劑組。研究表明左旋多巴組均明顯優於多巴胺激動劑組和MAO-B抑制劑組，儘管左旋多巴組早期出現運動障礙（危險比[HR]1.52，95%CI, 1.16–2.00；p=0.003），所有組的運動波動發生率相似。根據最小臨床重要差異和效應大小，PDQ-39評分的差異低於患者可檢測到的水平。然而，這些差異持續存在，隨著時間的推移，它們的潛在積累以及對機構化、痴呆和死亡的影響，仍在研究中（最終報告預計在2020年發表）。PD MED試驗值得注意的是，很少有60歲以下的患者入選，年齡是影響運動障礙等運動併發症的重要因素。

表 PD-MED試驗結果

比較初始左旋多巴和替代療法的研究嘗試保留左旋多巴療法的早期優勢，並對其能否提供長期獲益進行了試驗。這些研究顯示的運動障礙延遲發作適用於最初幾年，那時通常不需要更高劑量的左旋多巴，患者的運動障礙通常並不明顯。總體而言，經過多年隨訪，當患者的殘疾需要用左旋多巴和輔助藥物進行優化時，很少有證據表明帕金森病的特徵或運動副作用的特徵存在差異，與如何開始治療無關。

 

因此，儘管早期出現運動障礙和運動波動，但累積的證據足以支持左旋多巴治療可以改善運動功能和生活質量。此外，在長期隨訪中，在早期和後期左旋多巴治療組的這些事件沒有不同。英國NICE指南在2017年更新中建議：「向帕金森病早期患者提供左旋多巴，患者的運動症狀會影響其生活質量。」 儘管有證據，最初的多巴胺激動劑和MAO-B抑制劑治療仍然在許多中心根深蒂固，這些實踐偏好可能是患者擔憂、缺乏醫生教育或知識以及製藥行業使用的營銷策略的結果。

 

如何比較早期治療的副作用？

 

來自循證醫學建議的整體結論是，在早期 帕金森病中，使用多巴胺受體激動劑的患者發生不良反應的數量和因耐受性差而退出治療的患者比例高於MAO-B抑制劑或左旋多巴。

1. 左旋多巴和多巴胺激動劑

 

當患者初次接觸所有多巴胺能藥物時，都會發生噁心，嘔吐和頭暈。多巴胺激動劑與左旋多巴比較，帕金森病早期使用多巴胺激動劑的患者發生噁心、頭暈的風險增加。與安慰劑相比，羅匹尼羅、普拉克索、羅替高汀發生噁心的相對風險相似。

 

使用多巴胺激動劑在開始治療後很快就會出現腿部水腫。有關早期帕金森病患者的普拉克索治療的研究表示，通常發生在使用多巴胺激動劑幾個月後出現外周水腫，並且可能導致停藥。睡眠障礙在帕金森病患者中比在年齡匹配的對照組中更為常見，如白天過度嗜睡、主觀嗜睡和失眠。然而，疾病與藥物的區別作用尚不清楚。

即使在 帕金森病早期患者也可能發生幻覺。在PD MED研究中，，有632名患者中因為包括精神病，精神錯亂和抑鬱在內的認知問題的76名（12％）停用多巴胺激動劑，而服用MAO-B抑制劑的460名患者中有42名（9％），服用左旋多巴的528名患者中有3名（1％）。

 

使用多巴胺激動劑的大的難題是可能出現衝動控制障礙，這導致在治療早期帕金森病時有關多巴胺激動劑的建議發生了重要改變。衝動控制障礙是單獨或聯合出現的行為症狀，以及從輕度衝動到符合精神障礙診斷和DSM標準的行為，如病理性賭博、強迫性購物失調、暴飲暴食和性慾亢進。與左旋多巴相比，服用多巴胺激動劑的帕金森病患者患衝動控制障礙的風險一直較高（高達4倍）。然而，很少有研究涉及早期帕金森病中衝動控制障礙的發生。在306例早期帕金森病患者（治療少於5年）的帕金森病（DIGPD）基因藥物相互作用研究中，5年累積衝動控制障礙發生率為46.1%（95%CI 37.4–55.7），風險與多巴胺激動劑的使用顯著相關（患病率 4.23，95%CI，1.78–10.09），但不使用左旋多巴。隨著治療時間的延長，風險增加。在300名參與PPMI研究的新生患者中，衝動控制障礙症狀的累積發病率在第一年為8%，第二年為18%，第三年為25%，儘管在第一年和第二年服用左旋多巴和多巴胺激動劑的參與者比例相似。專家組總結了影響這一重要不良反應發展的因素,雖然劑量效應在文獻中不一致，但單純降低多巴胺激動劑的劑量可能只導致部分症狀緩解或無症狀緩解，完全停藥可能是解決衝動控制障礙的唯一方法。

多巴胺激動劑戒斷症候群是一種相關挑戰，發生在減少或停用多巴胺激動劑的患者中。該症候群的特徵包括嚴重的精神病性躁動、焦慮、煩躁不安、發汗、立位暈厥，這些症狀對左旋多巴沒有反應。儘管通常發生對於患有晚期 帕金森病的患者，醫生在選擇早期療法時應注意多巴胺激動劑戒斷症候群。

 

2. MAO抑制劑

與多巴胺激動劑或左旋多巴相比，在早期帕金森病中使用MAO抑制劑存在一個特殊的問題，即潛在的藥物-藥物間的相互作用。最值得關注的是，使用非選擇性MAO抑制劑和與5-羥色胺能及其他單胺能作用藥物和興奮劑與5-羥色胺症候群的潛在進展有關。然而，這種情況在早期帕金森病中選擇性使用MAO-B抑制劑極為罕見。為了減少疾病進展的安全性，已證實一些抗抑鬱藥可低劑量使用，使用低劑量的抗抑鬱藥證明，使用每日一次Azilect（(ADAGIO；雷殺吉蘭）可以安全地緩解疾病進展，無5-羥色胺症候群病例（1000名以上患者中有191名服用阿米替林，50mg或以下；曲唑酮，100mg或以下；西酞普蘭，20mg或以下；舍曲林，100mg或以下；帕羅西汀，30mg或以下；西酞普蘭，10mg或以下）。

 

什麼時候開始對症治療？

 

在症狀被認為導致殘疾之前，大多數醫生和患者對開始藥物治療的觀望態度感到滿意。儘管早期治療尚未顯示可改善長期療效，但是延遲治療可能對患者的生活質量產生短期負面影響。兩項研究報告了不同的結果：一項研究表明，與早期治療相比，生活質量具有明顯的生活優勢，而另一項研究表明，儘管治療組或未治療組的PDQ-39評分均無顯著變化，兩組之間UPDRS45運動評分的差異高達12分。

 

LEAP研究表示，儘管幾乎延遲治療組80%不需要因突發性殘疾而接受治療，但PDQ-39匯總指數在兩組之間有所不同，但是證據更支持早期治療組。這些發現提示沒有明顯殘疾或副作用影響很大的患者仍可通過低劑量左旋多巴改善生活質量。包括與非藥物治療方法的比較，這個問題需要進一步的研究。

 

小結與展望

 

實驗室研究顯示多巴胺在增強神經元損傷的機制中的作用、臨床相關性尚不確定。儘早開始多巴胺能療法雖然不能改善疾病，但可以減少殘疾事件的發生。證據和經驗表明，左旋多巴在療效和副作用兩者達到了最佳平衡，改善了患者的生活質量，甚至在殘疾可以忽略不計的早期臨床階段亦是如此。 PD MED4試驗和LEAP33試驗的結果消除了對儘早開始左旋多巴可能會引起運動併發症進展的擔憂。 LEAP試驗顯示，在分配為早期啟動組和延遲啟動組的患者中，運動併發症的患病率和嚴重性相似。

 

重要的是，LEAP試驗結果很大程度上消除了對左旋多巴對多巴胺能神經元具有潛在毒性作用的擔憂。此外，在症狀需要治療時延遲左旋多巴治療可能沒有任何好處。這種延遲可能短期無運動併發症，但是長期會導致因未經治療引起的殘疾。由於PD MED研究是唯一的長期自然研究，並從一些短期對照研究中推論，對於大多數患者而言，證據的量級可支持啟動低劑量左旋多巴對症治療，直至達到治療閾值，保留使用MAO-B抑制劑和多巴胺激動劑作為該病後期的潛在輔助治療方法。儘管存在嚴重的風險，但多巴胺激動劑仍然普遍用於早期治療。帕金森病的發病年齡是左旋多巴運動併發症早期發展的最強風險因素，是考慮替代方案的重要因素，例如開始使用多巴胺激動劑進行多巴胺能療法。

然而，從長遠來看，與左旋多巴相比，該決定需要與較低的療效和重要的併發症（如衝動控制障礙）來進行權衡，如果選擇這種治療，則需要密切隨訪。早期帕金森病患者的隨機對照試驗未涉及臨床表型變異性對療效和副作用的影響，臨床表型變異性可從複合運動特徵，輕微運動遲緩的震顫、主要姿勢不穩定和步態功能障礙、非運動性問題（如抑鬱症）。

 

未來的研究需要著眼於建立有效的疾病修飾治療，更可能是通過亞型特異性生物標記物在確定的患者亞組中進行。未來的研究也將需要清晰模稜兩可的數據，即是否通過提早開始治療而不是通過等待觀察策略來顯著改善患者的生活質量。還需要進行研究以確定新的、更有效的方法來提供穩定的左旋多巴血漿濃度（例如，新的左旋多巴製劑或長效兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑）是否會延遲運動障礙的發生。藥物基因組學研究需要擴展初步觀察，即患者的特異性差異會影響對某些藥物（如雷沙吉蘭和恩他卡朋）的反應，並可能更好地指導如何開始治療。另外，還可以建立一個明確的遺傳風險指南，以指導重要的治療併發症，如使用多巴胺激動劑導致衝動控制障礙或使用左旋多巴導致早期嚴重運動障礙。

醫脈通編譯自：

Rob M A de Bie, Carl E Clarke, Alberto J Espay, et al.Initiation of pharmacological therapy in Parkinson’s disease:when, why, and how.Lancet Neurol.Published on March 12, 2020.DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30036-3.

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