文章撰寫：周立新，倪俊，姚明， 戴毅， 柳青，高晶， 毛晨暉， 王含， 管宇宙， 徐雁，關鴻志， 金麗日， 劉明生， 彭斌， 崔麗英（中國醫學科學院 北京協和醫院神經科 ）
來源：中華醫學信息導報公眾號
時光無痕，歲月留聲。2019年度神經病學領域的研究及進展給我們留下深刻印象，既有看到疑難疾病在新的診斷治療方法取得突破進展時的振奮，也有在更多神經系統疾病缺乏有效治療困境前的無奈。凡是過去，皆為序章。2019帶給了我們更多的啟發，將為2020年的工作提供重要參考。
卒中
1. 靜脈溶栓時間窗有望更長
自1995年應用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進行靜脈溶栓的NINDS研究發表以來，如何儘可能延長靜脈溶栓時間窗，使更多患者從靜脈溶栓中獲益，一直是卒中急性期治療研究的重點問題。2019年發表於NEJM上的EXTEND研究顯示，通過影像學篩選，接受靜脈溶栓治療的患者在發病3個月時改良Rankin評分為0～1分者的比例為35.4%，而安慰劑組僅29.5%，證實了靜脈溶栓治療在超時間窗患者中仍可能獲益。
不過，該結論仍有必要開展研究進一步驗證。繼2018年DEFUSE3和DAWN研究結果延長了動脈取栓時間窗後，2019年的新研究提出了經影像學篩選可延長再灌注治療的時間窗。儘管如此，我們仍需要強調「時間就是大腦」的概念，越早接受再灌注治療獲益越大。
2. 血管內治療又添利器
目前，支架式取栓術和新一代抽吸取栓孰優孰劣尚缺少高水平證據支持。COMPASS研究納入了270例前循環大血管閉塞的急性卒中患者。研究結果顯示，直接抽吸取栓後90d時功能預後不劣於支架取栓，同時減少了治療時間和治療成本。
3. 降壓降低溶栓後出血風險
卒中急性期血壓控制標準一直是卒中領域的熱點和難點。發表於The Lancet上的ENCHANTEDB-arm研究顯示，與標準降壓（收縮壓＜180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）治療相比，接受溶栓治療的輕中度急性缺血性卒中患者接受強化降壓（收縮壓處於130～140 mmHg）雖不能改善功能結局，但是次要關鍵安全性終點分析提示強化降壓能夠減少任何原因顱內出血風險。
4. 腦出血後重啟抗栓治療有了新證據
腦出血後是否重新啟動抗血小板治療一直備受爭議。發表在The Lancet上的RESTART研究顯示，對於因腦出血而停用抗栓治療的患者，重啟抗血小板治療是安全的，其腦出血復發風險非常小，低於重啟抗血小板治療進行卒中二級預防的既定益處。
5. 卒中二級預防降脂達標有了新目標
SPARCLE研究奠定了他汀類藥物在缺血性卒中二級預防中的地位。Treat Stroketo Target研究證實，對於伴有動脈粥樣硬化的缺血性卒中和短暫性腦缺血發作患者而言，與低密度脂蛋白膽固醇目標值為90～110 mg/dl相比，低密度脂蛋白膽固醇降低到70 mg/dl以下心血管事件風險顯著降低。該研究為動脈粥樣硬化性卒中患者提出了更低的降脂目標。
6. 中國研究再填補血管內治療空白
2019年歲末，劉新峰教授團隊牽頭的一項國際大型多中心隨機對照臨床試驗——急性椎基底動脈閉塞性卒中血管再通研究（BEST研究）發表在The Lancet Neurology上。研究納入131例急性椎基底動脈閉塞8h內的卒中患者，比較血管內取栓治療聯合藥物治療與單純藥物治療的有效性及安全性。結果表明，對於椎基底動脈閉塞患者，藥物聯合血管內治療可能是更佳的治療方案。該研究填補了椎基底動脈閉塞卒中患者取栓治療的空白。
神經系統遺傳疾病
1. 神經系統遺傳病治療進入新階段
毫無疑問，2019神經病學領域的熱點集中在神經遺傳罕見病的治療。針對神經系統遺傳病的新興治療在2019年快速發展，多個新藥獲批上市或接近上市。2019年5月，治療轉甲蛋白相關家族性澱粉樣變的tafamidis獲美國食品與藥物管理局（FDA）批准上市，雖然獲批適應證僅為澱粉樣變所致心肌病，但對於這一多系統疾病，減少澱粉樣蛋白沉積必然對減緩周圍神經損害有益，相關臨床試驗正在進行。2019年12月，用於Duchenne型肌營養不良症部分大片段缺失患者的外顯子53跳躍治療藥物獲批，為第二種上市的治療Duchenne型肌營養不良症的反義寡核苷酸（ASO）藥物。
此外，新型口服MEK1/2抑制劑selumetinib和口服小分子藥物risdiplam也已向FDA提交上市申請，有望近期獲批。2019年遺傳病治療領域的一個重要事件是針對一神經元蠟樣質脂褐素沉積症7型患者的特定基因缺陷研發了一種僅能用於該患者的ASO藥物，經過少量動物實驗就被FDA特批用於患者治療並取得療效。這一案例開啟了真正意義上的、個體化治療的先河，被NEJM報導後引起巨大反響。值得一提的是，2019年治療脊髓性肌萎縮症的諾西那生和治療法布裡病的阿加糖酶β通過國家藥品監督管理局快速審批通道獲準上市。
2. 新的基因治療技術為未來提供了無限的可能
基於「分子剪刀技術」的體內基因治療，是未來最重要的遺傳病糾正方法之一。2019年2月，美國科學家們研究發現了一種新型的小型CRISPR基因編輯工具——CasX。2019年6月，我國科學家們通過研究發現，DNA鹼基編輯器能夠產生成千上萬個脫靶的RNA單核苷酸變異，同時通過將點突變引入脫氨酶或能消除這些脫靶的單核苷酸變異。而Nature發表的研究論文中描述的Prime編輯或許為基因治療的終極神器！
痴呆與認知障礙
1. 關注公眾對痴呆的態度
《2019年世界阿爾茨海默病報告》首次公布了最大規模的針對痴呆的態度調查，涵蓋全球7萬餘人，結果令人震驚。調查數據表明，痴呆對公眾及照料者造成了巨大的負擔，而預防和治療均不盡如人意；政府和醫護人員應從多方面改善局面，調整自身態度才能更好地改變公眾的態度。
2. 健康生活方式可以降低痴呆風險
在藥物研發不斷受挫的背景下，危險因素防控仍是研究的重點。2019年JAMA發表的一篇文章證明，即便是基因高風險人群通過健康的生活方式仍能顯著降低痴呆風險。此外，2019年阿爾茨海默病協會年會上有學者報告：老年人多重輕微的感知障礙，尤其是視力、聽力障礙與痴呆發生的風險增高密切相關，提示改善老年人的感知障礙在臨床的重要意義。
3. 生物標誌物有助於痴呆的早期診斷
2019年血液生物標誌物助力痴呆診斷格外受到青睞。血漿Aβ和Tau都能夠穩定檢出，反映早期阿爾茨海默病病理改變，且與Amyloid-PET相互印證；此外，血漿經絲輕鏈（Nfl）也被發現與神經變性過程相關。隨著微量檢測技術的成熟，血液生物標誌物的研究將進一步發展並期待早日進入臨床。
4. 阿爾茨海默病治療露出一線曙光
2019年阿爾茨海默病治療領域凸顯絕處逢生之勢。2019年MISSIONADⅢ期臨床研究被終止，BACE抑制劑全軍覆沒。正當人們對「澱粉樣蛋白假說」疑惑越來越重時，已被終止的單抗類藥物aducanumab研究數據重新分析後得到了陽性結果，並將提交FDA上市申請。此外，國產新藥GV-971獲得國家藥品監督管理局有條件上市許可，打破了阿爾茨海默病領域長期無新藥上市的窘境。
帕金森病與運動障
1. 帕金森病
前驅期帕金森病診斷研究標準於2019年進行了更新，其中多巴胺轉運體代謝正電子發射斷層顯像異常、嗅覺減退等7項標誌物的似然比值較前升高，黑質超聲等3項標誌物的似然比值較前降低，糖尿病、認知功能減退、缺乏鍛鍊以及男性尿酸水平低成為新的前驅期標誌物。中國也首次推出了帕金森前驅期診斷研究標準的中國專家共識。
此外，一項病例對照研究顯示，口服抗生素增加帕金森病風險；雙相情感障礙患者罹患帕金森病的可能性更高；血清維生素D水平下降與帕金森病患者跌倒和部分非運動症狀相關，可作為潛在非運動治療藥物候選標誌物。治療方面，尼洛替尼用於帕金森病治療的Ⅱ期臨床試驗成功，安全性良好，用藥後腦脊液中多巴胺代謝產物增加，與之相關的生物標誌物發生變化。發表在J Parkinsons Dis上的一項研究發現，與早期患者相比，進展期、疲勞症狀重和睡眠質量差的患者更容易在回憶症狀時出現偏倚，而居家遠程管理軟體SleepFit可避免這一問題，更適合患者症狀評估及隨診。
2. 不典型帕金森症候群
四川華西醫院的研究發現，快速眼動期睡眠行為障礙存在與否與多系統萎縮的運動及非運動症狀的嚴重程度並無明確相關。在臨床應用國際運動障礙協會進行性核上性麻痺診斷標準的過程中會出現患者符合多個臨床亞型的情況。新近的一項研究表明，應用最大分配消除規則可解決上述問題，使每名患者最終只符合1個臨床亞型的診斷，以便於臨床和科研應用。新近的一項不典型帕金森症候群隊列研究發現，進行性核上性麻痺（PSP）變異型佔比達48.5%，且中腦萎縮普遍見於PSP各亞型，PSP和皮質基底節症候群各亞型間的特異表現讓早期診斷及鑑別診斷成為可能。
3. 肌張力障礙和其他運動障礙病
一項基於多種族人群的隊列研究對頸部肌張力障礙的發病率進行了更新：年發病率為1.18/10萬，女性常見，且發病率隨年齡增長而增加。遺傳學方面發現，家族性肌張力障礙患者的新發GNAL突變與兒童期震顫和肌陣攣相關；HPCA突變不僅引起孤立型肌張力障礙，還與複合型肌張力障礙相關。治療方面，有研究提出，腦深部電刺激的部位和範圍是腦深部電刺激治療肌張力障礙療效的最重要影響因素。薈萃分析提示，深部腦刺激內側蒼白球可以提高泛酸激酶相關神經變性病的經典型和非經典型的肌張力障礙運動評分。
神經系統免疫疾病
1. 重症肌無力新的免疫治療試驗正在進行
重症肌無力（MG）方向近3年內的註冊研究多達90餘項，其中超過50%是各種新型免疫抑制劑治療的Ⅱ期和Ⅲ期研究。新生Fc受體拮抗劑efgartigimod（ARGX-113）的Ⅱ期研究納入了24例乙醯膽鹼受體抗體陽性的MG患者，3周內接受4次10 mg/kg或安慰劑注射，其中9例在治療後7d顯效，在最後一次治療後2周內達到療效最佳定量，MG定量評分（QMG）、日常生活量表（MG-ADL）、生存質量量表(MG-QOL)、複合量表（MGC）的評分均得到改善，其中1例因加重而終止。另一個免疫藥物eculizumab在Ⅲ期研究中獲得初步療效。在2項REGAIN的擴展研究中，99例乙醯膽鹼受體抗體陽性的MG患者在延長治療至52周時病情仍能得到持續改善，在日本人中也取得了相同的結論。對於胸腺手術對MG緩解的長期影響，有研究提示胸腺切除具有長期療效。
除此之外，由於目前免疫抑制劑的廣泛應用，並發的神經肌肉病也日益得到重視，其中包括藥物引發的MG。管宇宙、史佳宇團隊等對免疫檢查抑制點抑制劑並發的神經系統疾病進行了總結並提出診斷和治療建議。
2. 預測多發性硬化疾病進展再添新標誌物
慢性活動性病灶在7T或3T基於磁敏感性磁共振成像上表現為帶有順磁環的非釓增強病灶，被證實與殘疾進展相關，可預測繼發進展型多發性硬化轉化或原發進展型多發性硬化。萎縮T2病灶容積是另一個可預測殘疾進展和繼發進展型多發性硬化轉化的磁共振成像參數，反映了T2高信號病灶被腦脊液替代，組織進行性破壞與腦實質的丟失。
神經元與軸索的丟失與多發性硬化不可逆的殘疾進展相關，該過程中釋放的細胞骨架蛋白NfL可在血清與腦脊液中被檢測到。研究顯示，血清NfL與殘疾進展及腦萎縮相關，有望成為疾病活動與殘疾進展的新標誌物。
3. 其他
2019年可謂是「視神經脊髓炎譜系疾病之年」，本年度在治療方面獲得多項突破性進展，多個國際多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床實驗相繼發表。satralizumab、inebilizumab、eculizumab均相繼被證實可降低患者復發風險。
此外，2019年中MOG抗體相關疾病被越來越多學者認為是一種獨立的疾病實體，而有關該組患者臨床表現與經典脫髓鞘疾病的異同亦可為該論點提供重要佐證。
神經感染性疾病與腦炎
1. 腦膜炎是重要致殘病因
2019年The Lancet Neurology發布了全球神經系統疾病負擔。根據殘疾調整生命年指標，腦膜炎是神經系統疾病導致殘疾的四大原因之一，而腦炎與腦膜炎的合計發病率為卒中的1/2。
2. 遺傳背景與感染疾病的易感及嚴重程度可能相關
除了病原體鑑定，新近的宏基因組二代測序研究開始關注宿主的遺傳因素及其與病原體之間的相互作用。目前已證實，肺炎鏈球菌作為鼻咽定植菌可引起腦膜炎等危及生命的侵襲性感染。宿主和病原體的遺傳因素在侵襲性肺炎球菌病中起著重要作用，但其程度尚不清楚。
3. 免疫治療給進行性多灶性白質腦病帶來希望
Cortesel等為進行性多灶性白質腦病（PML）提出了一種的新治療方法，也為免疫檢測點抑制劑提供一個新的臨床應用領域——神經系統慢病毒感染的免疫增強治療。帕姆單抗作為一種免疫檢測點抑制劑，可與免疫細胞上的抑制分子結合新激活免疫系統從而治療PML。Cortesel等的系列病例研究包括8例合併不同基礎疾病的PML患者，經帕姆單抗治療後5例臨床症狀改善，腦脊液JC病毒載量減少，CD4＋細胞與CD8＋細胞抗病毒活性增強。
4. 中國學者取得新成績
在對新型病毒性腦炎的探索中，中國學者憑藉宏基因組測序等技術發現新型嗜神經性病毒。Wang ZD等將新近發現並分離到的一種分節段RNA病毒，命名為阿龍山病毒。
宏基因組二代測序在神經系統感染性疾病的臨床應用進一步推進。在病原體鑑定方面，2019年的我國一項多中心研究顯示：腦脊液DNA二代測序對中樞神經系統感染性疾病病原體鑑定的陽性率為36.6%，中國成人神經系統DNA病毒感染前4位病原體依次為水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒1型、EB病毒與單純皰疹病毒2型。
在自身免疫性腦炎方面，北京協和醫院神經科發表了對220例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者單中心縱向研究結果，對中國抗NMDAR腦炎的臨床表型、治療方案與長期預後進行了全面分析。研究發現，抗NMDAR腦炎在中國人群的主要臨床表現是精神症狀和癲癇發作。強化的一線免疫治療對治療急性期的抗NMDAR腦炎患者有效；採用一線免疫治療聯合長程免疫治療，大多數患者都可以獲得良好的預後，但復發並不少見。
癲癇
1. 育齡期女性藥物治療選擇有了新參考
EURAP研究的近期分析顯示出令人振奮的結果：單藥治療時，胎兒嚴重先天畸形的發生率目前呈現線性下降趨勢；丙戊酸和卡馬西平的使用有所減少，而拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加。聯合治療方案中，選擇丙戊酸的可能性下降，嚴重先天畸形的發生率由8.3%降至6.1%。
2. 癲癇的遺傳學基礎進一步被證實
常見癲癇類型的遺傳學病因進一步得以證實。一項全基因組擴大分析顯示，近1/3特發性全面性癲癇是由常見的遺傳變異導致，而在局灶性癲癇中這一比例僅為9.2%。該研究結果為將來將基因檢測整合到臨床實踐中，並最終提高常見癲癇症候群的診斷及預後準確性邁出了一步。
3. 癲癇的外科治療新進展
近些年的研究初步顯示，雷射熱消融術因創傷小、住院期及康復期短等優點，備受青睞。有初步研究證據顯示，對顳葉內側癲癇患者而言，即使磁共振成像未顯示顳葉內側硬化，只要立體定向腦電圖證實是顳葉內側起源，磁共振引導雷射熱消融術進行選擇性海馬杏仁核切除術是一種合理的、創傷更小的治療手段。另一項隊列研究分析了顱內電極刺激確定的發作起始區與手術預後的關係，並提出：電極刺激誘發的發作可幫助確定發作起始區，並且由於成本較低和併發症較少，還可以提高術前評估效率。
周圍神經病和運動神經元病
1. 周圍神經病
針對慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病免疫機制的探索是獲得性周圍神經病的研究熱點之一。儘管神經束蛋白-155、神經束蛋白-186、接觸蛋白-1、CASPR2等抗體相關周圍神經病的報導越來越多，但其在免疫相關周圍神經病中的比例仍不足10%。有關周圍神經病的磁共振成像和周圍神經超聲影像學研究近年來蓬勃發展，在疾病的診斷和隨訪中越來越受到臨床重視，其中北京協和醫院建立並發表了我國首個臨床常用周圍神經的超聲正常值。目前已有越來越多的研究顯示，神經超聲可有助於遺傳與獲得性脫髓鞘性周圍神經病的診斷和鑑別診斷，並可為血管炎、腫瘤等軸索性周圍神經病的診斷提供線索，有助於下運動神經元症候群的鑑別診斷。
遺傳性周圍神經病的研究熱點主要集中於致病基因的篩選和基因治療。目前，臨床上腓骨肌萎縮症基因檢測的總體陽性率可達60%；相同基因突變的患者中，臨床表型的嚴重程度可有較大差異，可能與致病突變的調節基因有關。在病因不明的神經病理性疼痛患者中，部分患者存在編碼鈉通道基因的SCN9A致病突變。有關PXT3003治療腓骨肌萎縮症1A型的研究已經進入Ⅲ期臨床試驗。
2. 運動神經元病
目前，有關肌萎縮性側索硬化（ALS）已明確的致病基因已有30餘種。家族性ALS患者中，約60%可檢測到致病基因；散發性患者中，近10%可檢測到致病基因。由於ALS的罕見性，諸多結果僅局限於病例對照研究，缺乏肯定的結論。我國研究顯示，我國ALS患者發病年齡早，生存期長，延髓起病患者比例低於歐美。隨著SMA基因治療的成功，人們對ALS的基因治療也充滿了希望，其中針對SOD1和C9orf72基因突變的ASO治療已經進入臨床試驗。
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