文丨鯨魚
來源丨醫學界腫瘤頻道
每年的歲末年初，Nature Reviews系列雜誌都會邀請幾十位相關領域的大牛撰寫一系列年度綜述文章，回顧過去一年的進展，對新的一年提出展望。溫故而知新，對於沒空去研讀每一篇綜述的我們而言，這無疑是一項大福利。
在腫瘤領域，今年的回顧文章涉及肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、轉移性腎癌、膀胱癌、卵巢癌7種腫瘤，也有文章專就腫瘤的影像診斷、免疫治療、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞治療、個體化治療等熱門話題而寫，一同為我們點出了2018年腫瘤診治進展的重點並對2019年的發展作了展望。
接下來，就讓我們站在大牛們的肩膀上，極目遠眺，看看2018年究竟都發生了啥？！
01
肺癌 2018：《免疫治療和靶向治療的裡程碑》
DOI：10.1038/s41571-018-0138-4.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2018年12月11日
2018年，免疫檢查點抑制劑（ICIs）和分子靶向治療（molecularly targeted therapy）徹底改變了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。近85％的肺癌患者為NSCLC，超過60％的患者在診斷時已經是晚期或已發生轉移。隨著NSCLC全身治療手段的不斷改進，一部分晚期患者已經實現了長期生存。綜述重點介紹了相關一系列臨床研究，這些研究為NSCLC患者提供了新的治療選擇。這些研究得出的重要結論包括：
不論是否表達PD-L1，ICIs聯合化療均可延長患者的生存期。
新一代靶向藥物可改善帶有EGFR突變或ALK突變的患者預後。
無法手術切除的III期NSCLC患者在化放療後使用PD-L1單抗Durvalumab進行鞏固治療可以獲益。
文中著重討論的四項臨床試驗結果表明，新的療法能夠在不明顯增加毒性反應的前提下，獲得更好的療效。人們逐漸了解了針對EGFR突變或ALK突變的免疫療法及其應答和耐藥機制。展望2019年，研究人員希望能夠有針對早期肺癌的免疫治療成果出現，包括新輔助（術前）PD-1抑制劑的使用以及靶向治療臨床試驗的結果。此外，其他靶向製劑也可能進入臨床，比如在年底被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於NTRK融合陽性實體瘤的拉羅替尼（larotrectinib）以及RET融合活性抑制劑。根據最近的研究報導，這些藥物也有望產生療效。
2
乳腺癌 2018：《真正的精準治療-一刀切時代的終結》
DOI：10.1038/s41571-018-0165-1.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2019年01月15日
在過去的幾十年中，乳腺癌患者的個體化治療主要依靠雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體-2（HER-2）的狀態進行選擇治療。2018年發表的幾項乳腺癌臨床研究顯示了一些新的乳腺癌標誌物的作用。這些新的生物標誌物被證實與不同亞組患者對免疫治療和靶向治療的效果有關，這將改變目前的乳腺癌個體化治療策略。重要的研究成果包括：
淋巴結陰性的早期乳腺癌患者、Oncotype DX乳腺癌復發評分為中低的患者，在內分泌治療之外增加輔助化療不能帶來獲益。
在新輔助化療後沒有獲得病理完全緩解的HER2陽性luminal早期乳腺癌患者轉換為T-DM1輔助治療可能獲益。
關於三種細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑對轉移性乳腺癌患者療效的III期臨床試驗結果已經公布，其中一項顯示其能夠帶來總生存（OS）獲益。
PIK3CA突變的轉移性乳腺癌患者中，PIK3CA抑制劑alpelisib可顯著改善無進展生存（PFS）並且毒性反應可控。
BRCA突變的轉移性乳腺癌患者中，PARP抑制劑talazoparib聯合標準化療較單獨化療能夠帶來PFS獲益。
回顧2018年，研究人員認為早期和轉移性乳腺癌患者的治療不久就會發生重大變化，個體化治療將會成為現實。為了選擇最佳的靶向治療，需要新輔助治療後的病理完全緩解狀態以及ER、PR和HER2以外的其他生物標誌物信息。為了不同國家的患者都能從最新的治療概念中獲益，需要將力量集中在測試和藥物上，相關國際組織和會議有助於這一目標的實現。
03
結直腸癌 2018：《不斷變化的結直腸癌-新療法與新看法》
DOI：10.1038/s41575-018-0100-z.
雜誌：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
日期：2018年12月21日
結直腸癌（CRC）是世界上最常見的癌症之一，2018年新發病例可達180萬，大約三分之一的患者出現轉移。2018年，高微衛星不穩定性（MSI-H）的結直腸癌免疫治療取得了長足進展，但相比之下微衛星穩定（MSS）結直腸癌的免疫治療研究結果卻不盡如人意。新的研究發現瘤微環境障礙可能會限制這些藥物的治療效果，從而提供了應對策略。此外，確定CRC的最佳篩查策略也很重要，以便早期發現、早期治療。2018年的研究進展包括：
年輕患者的CRC發病率持續上升，導致首次篩查年齡的關鍵指標發生變化；一般建議有CRC家族史的人群從50歲之前、家庭成員診斷出CRC的年齡之前10年開始就篩查。
聯合納武利尤單抗-伊匹單抗（nivolumab-ipilimumab）已經被批准用於治療MSI-H的轉移性CRC並被證明可增加腫瘤的應答率。
轉化生長因子-β（TGF-β）被確定為MSS結直腸癌中抑制免疫反應的腫瘤微環境的關鍵調節因子，為應對策略的開發打下了基礎。
2018年，人們在結直腸癌的早期檢測和處理以及對於MSI-H轉移性結直腸癌的治療中遇到了挑戰。隨著對於MSS CRC機制的研究，已經出現了新的療法以應對這一腫瘤，但無疑仍會存在其他的免疫功能障礙。2018年結直腸癌領域的進展給人們帶來了新的希望，但仍有更多的未知等待我們去探索。這些未知因素將成為2019年及今後的研究所要挑戰的目標。
04
胃癌 2018：《兩步向前、一步向後》
DOI：10.1038/s41571-018-0154-4.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2018年12月21日
胃癌（GC）是第五大常見的癌症，2018年的新發病例超過100萬人。胃癌患者的生存預後普遍較差，胃癌也成為了僅次於肺癌和結直腸癌的第三大癌症死亡原因。大多數胃癌患者在診斷時已經發展為局部晚期或轉移性胃癌，在未廣泛開展胃鏡篩查的非亞洲國家尤其如此。2018年的相關研究得出了如下重要結論：
應該用多西紫杉醇（docetaxel）替代局部胃癌患者圍手術期三藥化療方案中的表阿黴素（pirubicin）。
ICIs對晚期胃癌患者的療效有限，有必要檢測生物標誌物以確定最有可能受益的患者群體。
根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）感染可降低早期胃癌患者切除後以及高級別腺瘤患者異時性胃癌（metachronous gastric cancer）的風險。
文章指出，圍手術期化療仍然是治療局部胃癌的標準方法。2018年的研究發現，胃癌患者術後的額外放療效果不佳。而圍手術期三藥化療方案中以多西紫杉醇替代表阿黴素獲得的療效更佳。此外，研究還發現，需要經過生物標誌物驗證後，晚期胃癌患者才有可能從免疫療法中受益。根除幽門螺桿菌則可以預防異時性胃癌。
05
前列腺癌 2018：《致命性前列腺癌的免疫治療》
DOI：10.1038/s41585-018-0121-y.
雜誌：Nature Reviews Urology
日期：2018年11月22日
PD-1抑制劑已成為治療轉移性肺癌和黑色素瘤的重要手段，同時也改變了泌尿系統惡性腫瘤，如腎細胞癌和膀胱癌的治療。ICIs如抗PD-1抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab）已獲FDA批准用於治療晚期MSI-H或DNA錯配修復缺陷（dMMR）的固體腫瘤，然而其在前列腺癌的治療仍未得到證實。 在過去的一年中，有四項研究表明DNA錯配修復突變和CDK12突變是腫瘤對ICIs應答的生物標誌物，這四項研究分別指出：
KEYNOTE-199研究結果表明，對去勢治療耐藥的轉移性前列腺癌（mCRPC）患者，如果帶有DNA錯配修復途徑突變，那麼其對帕博利珠單抗的反應將較未選擇的患者更好。
DNA錯配修復缺陷與mCRPC亞組中免疫圖譜（immune landscapes）改變有關且可能關係到免疫治療策略。
mCRPC的分子亞型由CDK12雙等位基因缺失定義，其特點在於基因融合增加、新抗原負荷和T細胞浸潤；這些腫瘤正是免疫治療的預期目標。
骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells， MDSCs）所產生的白細胞介素-23（IL-23）驅動了對去勢治療的耐藥性和CRPC7的出現。
2018年發表的研究表明，免疫療法對部分mCRPC患者而言可能是真正的希望。 然而，下一步仍然需要開展前瞻性實驗來驗證預測mCRPC對ICIs應答的最佳生物標誌物。最後，腫瘤微環境調節是一種新的療法，可以改善預後。存在新的證據表明，慢性炎症能夠通過增加雄激素受體信號的方式促進前列腺癌的發生。
06
腎癌 2018：《進展期和轉移性腎癌的聯合治療》
DOI：10.1038/s41585-018-0133-7.
雜誌：Nature Reviews Urology
日期：2018年12月11日
2018年，腎癌的治療從單獨使用ICIs轉向了ICIs聯合療法。2006年以來，FDA批准了11種新藥用於腎癌的治療，包括靶向血管內皮生長因子（VEGF）藥物、雷帕黴素（mTOR）通路抑制劑以及ICIs。此前，大多數藥物均被用作單一治療，而2018年的CheckMate 214及其他臨床研究測試了聯用兩種ICIs或ICIs與VEGF靶向藥物聯用的效果，取得了如下成果：
CheckMate 214 III期臨床試驗表明，與單獨使用小分子多靶點抑制劑舒尼替尼（sunitinib）相比，使用納武利尤單抗-伊匹單抗聯合治療可提高客觀緩解率（ORR）和OS。
在CheckMate 214 研究的基礎上，納武利尤單抗-伊匹單抗聯合療法被批准用於未經治療的中低風險進展期或轉移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者。
IMmotion150 III期臨床試驗顯示，與單獨使用舒尼替尼相比，阿特珠單抗-貝伐珠單抗（atezolizumab-bevacizumab）聯合療法能夠提高PD-L1陽性患者的PFS和ORR。
JAVELIN Renal 100 Ib期試驗顯示，未經治療的ccRCC患者使用avelumab-axitinib（阿西替尼）治療有良好的客觀應答。
Ib期試驗顯示，帕博利珠單抗-阿西替尼（pembrolizumab-axitinib）在未經治療的ccRCC患者的中顯示出良好的客觀應答和PFS。
2018年，腎癌的治療急劇變化。臨床試驗的結果顯示，ICIs聯合治療具有良好療效。目前，尚有一系列研究正在評估VEGF靶向藥物以及ICIs聯合治療的效果，這些試驗的結果值得期待。此外，這些研究還可能進一步闡明PD-L1測定對療效的預測作用。然而，由於預測療效的生物標誌物仍不明確，患者的選擇仍將是一項挑戰。
07
腎細胞癌 2018：《轉移性腎細胞癌一線治療的巨變》
DOI：10.1038/s41571-018-0146-4.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2018年12月11日
2018年發表了多個轉移性腎細胞癌（mRCC）的III期試驗結果。III期非劣效性試驗證明了減瘤性腎切除術需要仔細選擇患者。另外三項隨機III期臨床試驗證明了與舒尼替尼（sunitinib）相比，ICIs聯合治療對於原發性mRCC患者更有優勢。這些新的臨床數據，大大改變了早期mRCC患者的治療。作者總結了這些研究並指出：
對mRCC患者施行減瘤性腎切除術前，需要仔細選擇患者，不應鼓勵高風險mRCC且腎外疾病負擔較重的患者開展這一手術。
III期臨床試驗顯示，與舒尼替尼相比，使用納武利尤單抗-伊匹單抗作為中低風險mRCC患者的一線治療能夠為患者帶來總體生存獲益。
多項III期臨床試驗表明，未經治療mRCC患者使用ICIs與靶向VEGF的藥物聯合治療優於單獨靶向VEGF治療。
2018年，隨著新的臨床數據不斷釋出，新診斷mRCC患者的治療發生了巨大變化。這些數據闡明了減瘤性腎切除術的作用，並顯示未經治療的患者開始使用ICIs聯合治療。目前唯一被批准用於mRCC的ICIs聯合療法是納武利尤單抗-伊匹單抗組合，預計到2019年就會有更多的臨床試驗提供更多的數據，並有其他組合被批准，但臨床實踐依舊需要更多的數據支持。此外，腫瘤分子相關性和遺傳譜可能有助於mRCC的治療選擇，根據患者和腫瘤情況的個體化治療策略將進一步確定這些治療的作用並為患者提供最好的療效。
08
膀胱癌 2018：《完善對膀胱癌的理解和管理》
DOI：10.1038/s41585-018-0137-3.
雜誌：Nature Reviews Urology
日期：2018年12月21日
2018年膀胱癌治療的亮點在於對侵襲性膀胱癌的分子基礎及其與現有療法的相互作用有了深入了解，優化了ICIs的使用並對晚期膀胱癌有了新的治療分類。2015-2017年，FDA批准了五種ICIs用於膀胱和泌尿系統癌症，改變了這一疾病的治療。而2018年，對於膀胱癌分子基礎的理解進一步深化，改變了我們現有的治療方案，相關的研究成果包括：
一項大型隊列研究繪製了浸潤肌肉的膀胱癌（MIBC）基因組圖譜，提出了膀胱癌的分子亞型分類框架，為潛在治療方法以及為未來的臨床試驗設計提供了信息。
RAZOR III期臨床試驗結果顯示，機器人輔助根治性膀胱切除術與開放式根治性膀胱切除術的2年PFS不存在非劣性差異。
PURE-01 II期臨床試驗顯示，MIBC和高表達PD-L1的患者對新輔助性帕博利珠單抗治療的應答率最高，不過這一結果需要在更大的隊列中再次評估。
Mvigor211 III期臨床試驗未發現阿特珠單抗聯合細胞毒性化療能為局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者帶來整體生存獲益。
II期臨床試驗結果證實了成纖維細胞生長因子受體-3（FGFR-3）抑制劑erdafitinib在轉移性尿路上皮癌中的療效；該藥被FDA納入「突破治療」狀態，給予優先、快速審批。
在過去的一年中，人們對於膀胱癌生物學特性的理解不斷深入。在未來幾年之內，膀胱癌領域可能會產生具有臨床意義的精準醫學。
09
卵巢癌 2018：《卵巢癌分層治療預測的進展》
DOI：10.1038/s41571-018-0147-3.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2018年12月19日
2018年，多項研究的突破性結果改變了卵巢癌患者的治療模式。卵巢上皮性腫瘤（EOC）的分層治療是一項挑戰，但對於BRCA1/2突變或DNA修復缺陷的女性，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的使用已經取得重要進展，這些研究對卵巢癌一線治療的改進和精確使用有重要意義。同時，研究還引入了鞏固和維持治療的概念，尤其是在存在術後殘留的患者中使用抗血管生成的貝伐珠單抗治療。此外，還有研究探索了更準確地預測卵巢癌對藥物敏感性和耐藥性的方法。這些重要的研究提示：
圍手術期高溫腹腔內化療和對二次手術價值的重新認識為使用既定療法改善預後提供了方法。
SOLO1試驗結果表明，在最初的鉑類化療後，使用PARP抑制劑奧拉帕利維持治療，能夠顯著改善BRCA1/2突變的女性的PFS。
轉化研究結果證明了在治療前組織檢測的重要性，鑑定變異拷貝數特徵和BRCA1甲基化可能會改善卵巢癌生物標誌物療效預測。
2018年，卵巢癌的基本原則保持不變，包括手術和化療。化療可能會採取腹腔內有/無高溫化療的手段。而最近取得的研究進展也將改變卵巢癌臨床治療的實踐。預測性生物標誌物的進展使得人們可以基於生物標誌物進行分層，以適用相應的整合和維持療法。
10
急性髓系白血病 2018：《個體化治療改善患者護理》
DOI：/10.1038/s41571-018-0156-2.
雜誌：Nature Reviews Clinical Oncology
日期：2019年01月02日
過去50年來，急性髓性白血病（AML）患者的治療主要是採用阿糖胞苷和蒽環類藥物的組合，採用被稱為「7+3」的標準強化化療方案（IC）。2018年，AML的治療手段顯著增加，幾項臨床試驗結果的披露使一些新型靶向治療被批准。此外，綜合測序揭示了AML中共生突變和基因表達模式對藥物敏感性的影響，為未來的精確治療和個體化治療帶來了希望。2018年，AML治療領域的一系列的研究結果令人矚目，包括：
與標準治療相比，對新診斷的AML患者，在7+3化療方案中加入多激酶抑制劑米哚妥林（midostaurin），能夠改善OS；復發和/或難治性（R/R）的FLT3-突變型AML患者的治療中，加入第二代FMS相關的酪氨酸激酶-3（FLT3）抑制劑，如quizartinib，也可較標準療法改善其OS。
由於口服的突變異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑 ivosidenib 在I期試驗中表現出的治療活性和持久應答，其現已被批准用於治療帶有IDH1突變的（R/R）AML患者。
III期隨機臨床試驗的結果顯示，在新診斷為繼發性或治療相關AML的成人中，以阿糖胞苷及柔紅黴素 5：1固定比例治療較標準的7+3治療能改善應答率和中位OS。
對於不適用強化化療的老年患者，使用BCL2抑制劑venetoclax聯合低強度AML治療，如低劑量烷化藥或低劑量阿糖胞苷，可顯著改善患者預後；確認這一結果的隨機臨床試驗正在進行中。
目前已經可以免費獲得AML患者的臨床和基因組數據，包括其全外顯子組和RNA組測序數據以及對超過100種藥物的體外敏感性分析，這一資源可能加快AML領域新發現的產生。
2018年對AML而言是裡程碑式的一年。多種靶向治療的批准提供了越來越多的治療選擇，同時強調了基因分析對於選擇患者最佳治療的重要性。研究人員期待未來的試驗可以研究在疾病早期以及聯合使用情況下靶向治療的效果。此外，大規模的測序工作將為日益個體化和精確的AML治療的未來提供切實可能。
11
癌症免疫治療 2018：《CAR-T細胞療法-應答與耐藥》
DOI：10.1038/s41577-018-0119-y.
雜誌：Nature Reviews Immunology
日期：2019年01月02日
經過數十年的努力，免疫療法正在以前所未有的速度改進癌症患者的治療。其中，CAR-T免疫治療就被美國臨床腫瘤學會（ASCO）評為2018年的「年度進展」。同時，靶向CD19的CAR-T細胞免疫治療被FDA批准用於成人和兒童患者的某些難治性B細胞惡性腫瘤。2018年以來，有一系列的研究促進了人們對白血病和淋巴瘤的CAR-T細胞免疫治療的認識，並且指出了阻礙人們提高這一療法對B細胞惡性疾病以及其他實體瘤療效的問題。其中，重要的研究包括：
靶向CD19的CAR-T細胞免疫治療對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）誘導的完全緩解率很高，但許多患者將會復發，最常見的是CD19陰性的白血病。
靶向CD22的CAR-T細胞對CD19幼稚或CD19耐藥的B-ALL誘導的完全緩解率很高，但通常會復發CD22lo白血病。
內在適應性基因與T細胞適應性以及耗竭相關並能確定慢性淋巴細胞白血病（CLL）對靶向CD19的CAR-T細胞免疫治療的反應。
調節表觀遺傳的Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶-2（TET-2）的缺失阻止了T細胞的終末分化，使單個CD8+ CAR-T細胞的克隆能夠使CLL患者完全緩解。
2018年的研究證實，CAR-T細胞免疫治療進展的主要障礙在於抗原逃逸和T細胞內源性功能障礙，研究人員期待CAR-T細胞工程的進步將解決這些困難。同時，研究人員也希望這種新型治療能夠治療B細胞惡性疾病以外的疾病。
12
影像 2018：《前列腺癌實踐改變-展望未來》
DOI：10.1038/s41585-018-0134-6.
雜誌：Nature Reviews Urology
日期：2018年12月13日
2018年，泌尿外科影像的進步惹眼，尤其是在前列腺癌領域中。PROMIS研究結果顯示使用多參數MRI（mpMRI）指導組織活檢相比標準方法，在檢測臨床顯著的前列腺癌中更有優勢。而最近的PRECISION試驗進一步闡明，mpMRI和前列腺特異性抗原（PSA）分子成像在前列腺癌檢測和診斷中的作用，可能會改變臨床實踐。其中，較為重要的結論包括：
在檢測臨床顯著的前列腺癌方面，以mpMRI中的異常發現指導患者組織活檢優於標準的超聲引導下活檢。
少數mpMRI結果陰性的患者在4年後出現臨床顯著的前列腺癌，PSA水平的升高以及PSA在前列腺組織內的密度上升預示疾病進展的可能性增加。
在生化復發的前列腺癌患者中，對於PSA在0.2-0.5ng/ml以及0.5-1.0ng/ml的患者，68Ga-PSMA-PET的檢出率分別能達到~55％和~70％。
68Ga-PSMA-PET的結果改變了大約一半的生化復發前列腺癌患者的臨床處理。
由於經尿排洩更少，更利於盆腔成像以及更易使用和處理，新的氟標記PSMA可能取代68Ga-PSMA用於前列腺癌的PET分期。
2018年發表的幾項研究可能對前列腺癌的診斷和分期產生重大影響。不過，更準確的分期是否能夠帶來更好的結局還有待觀察。
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