作者：楊雲竣，黃飈，廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)放射科
神經退行性疾病是一種以中老年人發病為主的慢性疾病，主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、額顳葉痴呆（frontotemporal dementia，FTD）、肌萎縮側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，以AD和PD最常見。隨著全球人口老齡化的不斷加劇，中樞神經系統退行性疾病成為繼心腦血管病和癌症之後影響人類生存的第三大疾病。
常規MRI早已廣泛應用於AD和PD的研究，但其難以早期準確診斷及鑑別診斷，而且疾病的早期臨床表現不典型，容易延誤治療，因此亟待發現一種更加準確的影像診斷方法。新興的影像組學基於病人的醫學影像數據，定量識別和挖掘疾病的影像特徵，在無創性精確診斷方面具有良好的前景。影像組學在腫瘤學領域研究廣泛，但其在神經退行性疾病領域少有研究。本文對影像組學在AD和PD等神經退行性疾病中的應用進展予以綜述。
1.影像組學概述
1.1影像組學的起源及發展
「組學」這一後綴術語最早應用於研究基因組圖譜，即基因組學，重在強調研究對象的整體特性。隨著組學相關研究的不斷發展，影像組學應運而生。Lambin等最早於2012年提出影像組學的概念，簡單地說即高通量地從醫學影像中提取影像特徵。影像組學的概念隨後被其他研究者進一步完善，即從正電子發射體層成像（PET）、CT或MRI中高通量獲取並分析醫學影像特徵。其涉及的工作流程主要包括採集影像、分割影像興趣區（ROI）、提取並篩選影像特徵、分類並構建模型、資料庫建立並共享及個性化數據分析。基於腫瘤性實體病變便於勾畫ROI的優勢，影像組學前期集中應用於腫瘤性病變研究，較少應用於神經退行性疾病。有研究表明，影像組學亦能夠鑑別疾病良惡性，並對放化療、腫瘤分級分期等有良好的預測能力，具有潛在的臨床應用價值。
1.2影像組學的特徵
影像組學主要提取兩類特徵：一類是臨床中肉眼可見的病灶特徵，如信號、密度、大小、形狀和邊緣等；其次是一些需要計算機輔助提取的非肉眼可見特徵，如紋理、直方圖、小波等。一階直方圖特徵主要包括標準差、均值、偏度、峰度等參數；紋理特徵主要包括熵、能量等。不同的特徵參數對於疾病診斷價值不同。有研究者發現在密度直方圖分析參數中，惡性肺結節具有更低偏度和更高峰度。也有研究發現某些CT紋理參數，如熵、均方差、能量等與胃癌病人的生存時間具有密切的相關性。
影像組學的基礎是提取影像特徵，而準確提取影像特徵的前提是對病灶精準分割。對於腫瘤性病變則是以明確的局灶性病變為靶點，而對於神經退行性疾病的研究多以全腦為靶點，從大腦的MR影像分割出不同的特徵，對影像特徵分析主要採用支持向量機、隨機森林及人工神經網絡進行分類。
2.影像組學在神經退行性疾病中的應用
2.1AD
AD是最常見的神經退行性疾病，其大腦改變在早期階段改變不明顯，疾病後期才逐漸出現大腦局部萎縮。此前，國內外集中利用紋理分析的方法研究可預測AD的生物標誌物，而海馬常被認為是AD疾病進展過程中容易累及的區域之一。有研究者利用腦圖像處理軟體分割海馬並提取雙側海馬圖像特徵，建立logistic回歸模型，結果顯示右側、左側海馬受試者操作特徵（ROC）曲線下面積（AUC）和準確度分別為0.74、0.69和0.83、0.75，提示雙側海馬的影像組學特徵具有區分AD和健康對照者的潛力。
Sorensen等採用來自不同中心的T1加權結構像數據進行訓練和驗證，發現海馬紋理區分24個月內輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）病人和MCI進展為AD病人的AUC為0.74，這提示海馬紋理有作為AD早期認知障礙預測生物標誌物的可能性。也有研究採用紋理分析研究方法分析17例MCI病人、16例輕度AD病人和16例正常衰老病人的T1加權影像，手動分割胼胝體和丘腦，將AD病人與健康對照者相比較，結果顯示在胼胝體、丘腦的MR影像紋理特徵上3組之間均存在差異，表明這些區域亦可作為診斷AD的生物標誌物。
Chaddad等使用隨機森林分類器來識別最易區分AD病人和健康對照者的皮質下區域，並確定了幾個皮質下區域的影像組學特徵，結果發現海馬（AUC=81.19%~84.09%）和杏仁核（AUC=79.70%~80.27%）區域的特徵具有最大的鑑別效能，所有皮質下區域組合的影像組學特徵AUC為84.45%。
Li等分析了197例來自阿爾茨海默病神經影像學倡議（Alzheimer’s Disease Neuro imaging Initiative，ADNI）資料庫的MRI掃描樣本，包括165例MCI病人和32名健康對照者，從海馬中提取215個影像組學特徵，然後篩選出44個特徵作為有效特徵，並用支持向量機分類來驗證這些特徵。結果表明，採用線性、多項式區分出MCI進展為AD快慢的分類準確度分別達80.0%、93.3%，影像組學特徵在預測MCI進展為AD方面具有潛在應用價值。
一些研究表明，與健康對照者相比，AD病人MR影像不僅存在體積、形態上的改變，其影像組學特徵也具有鑑別意義，影像組學研究方法不僅能夠準確診斷AD還能有效預測MCI到AD的進展。由此可見，紋理信息對AD診斷具有重要意義，不同類型特徵的組合在AD診斷過程中可能具有更大優勢。
2.2PD
PD是一種以中腦黑質多巴胺能神經元進行性缺失的神經退行性疾病，發病率僅次於AD，發現並研究其影像學生物標誌物是目前研究的焦點和難點，對PD的臨床診療指導及預後判斷至關重要。PD早期的腦結構變化在常規MRI上表現非常不明顯，近年發展起來的結構MRI及多種功能MRI（擴散張量成像、磁敏感加權成像、磁敏感波譜成像、血氧水平依賴功能MRI）技術各有其優勢和局限性。如擴散張量成像、腦灰質結構像等多模態成像可反映組間水平的差異，但無法對PD病人進行個體化評估。
多模態MRI可以發現PD病人與健康對照者的腦區微結構存在一定差異，這些細微的差異恰好可以作為影像組學特徵，因而成為了PD影像組學的研究基礎。Li等通過分析28例PD病人和28例健康對照者定量磁敏感圖（quantitative susceptibility maps，QSM）和R2*圖上黑質的一階和二階紋理特徵，發現一階特徵分析PD病人的黑質易感性顯著高於健康對照者，在二階紋理分析中，二階矩和熵在QSM和R2*圖上有顯著差異，表明大多數一階和二階QSM和R2*黑質紋理特徵能夠區分PD病人與健康對照者。
Siki等收集26例PD病人並隨訪2年，計算病人腦區ROI的4種基於共生矩陣的紋理參數，結果發現PD病人和健康志願者的腦MR影像紋理差異集中表現在黑質緻密部、齒狀核和基底腦橋區域。隨訪2年後，這種差異主要表現為丘腦和冠狀放射狀結構差異，上述所有區域的紋理參數也與描述PD嚴重程度的臨床評分顯著相關，這提示定量圖像紋理分析方法在PD病人診斷和隨訪中具有重要價值，當然，可靠的紋理指標仍需要擴大樣本量進一步驗證。多巴胺轉運蛋白單光子發射體層成像（SPECT）越來越多地應用於可疑PD的研究。
Rahmim等進行了一項橫斷面研究，將SPECT影像配準到相應的MR影像上，在MR影像上自動提取ROI，然後計算Haralick紋理特徵，當添加紋理指標進行分析時，觀察到尾狀核與PD病人運動評分、認知評分等顯著相關，並提示紋狀體的紋理特徵是潛在預測PD嚴重性和進展的生物標誌物。目前尚未發現治療PD的有效方法，因此預測PD預後也至關重要，預測其預後的關鍵在於發現預後生物標誌物。
Rahmim等從帕金森病進展標誌物倡議（Parkinson Progression Marker Initiative，PPMI）資料庫中選擇了64例PD受試者，從SPECT影像的尾狀核、腹側紋狀體和殼核中提取92個影像組學特徵，結果發現，將影像組學特徵添加到常規檢查中可顯著提高預後的預測價值，表明多巴胺轉運蛋白SPECT影像的影像組學分析對開發PD中有效的預後生物標誌物具有較大的潛在應用價值。影像組學方法是一種能夠更加準確、定量檢測PD影像學標誌物的有效方法，有助於PD的診斷，並可預測其進展和預後，但其臨床應用價值尚需進一步證實。
2.3其他神經退行性疾病
紋理分析除了應用於AD和PD，在其他神經退行性疾病中也有研究。有研究者對20名健康受試者和19例ALS病人的T1WI進行基於體素的紋理分析，結果發現ALS在包括中央前回和皮質脊髓束等運動區的紋理特徵有所不同，這些紋理差異與ALS的臨床特徵顯著相關，並且全腦紋理分析有望成為ALS生物標誌物的潛在來源。
Ishaque等利用T2WI提取紋理特徵，發現ALS病人和健康對照者不同解析度影像上的紋理特徵存在差異，同時研究還發現在T1WI上的部分紋理特徵與擴散張量成像的一些指標顯著相關，表明紋理分析有助於識別ALS病人與健康對照者MRI的細微差異。有研究者基於7TMRI系統利用三維T2*加權梯度回波序列獲取MR影像，並計算了13個紋理特徵，發現亨廷頓病病人皮質下結構的紋理與對照者間存在差異，表明紋理分析有望應用於神經退行性疾病的無創監測。
3.小結及展望
綜上所述，腦MR影像特徵可採用影像組學方法「挖掘」，並與AD或PD病人的臨床特徵、疾病嚴重程度以及預後等信息相關聯，構建疾病預測模型，從而獲取AD與PD等神經退行性疾病病人的影像定量生物學指標。影像組學方法在AD和PD中應用尚處於起步階段，機器學習或深度學習與影像組學相結合或許是新的機遇，有助於加深對AD的認識，為臨床診治提供更精確的指導，亦有望提高PD和帕金森疊加症候群的鑑別。但在臨床應用前必須提高該方法的可靠性和重複性，以便更好地應用於臨床。
來源：楊雲竣,黃飈.阿爾茨海默病與帕金森病的影像組學研究進展[J].國際醫學放射學雜誌,2020(01):41-44.
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