BET小分子抑制劑I-BET-762有望雙重防治癌症

2020-11-24 健康一線視頻網

乳腺癌和肺癌仍然是世界上導致女性因癌症而死亡的兩個最主要的原因。因為降低這兩種癌症高死亡率方面的進展有限，患者們迫切需要新的藥物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上發表的兩項研究表明，一種名為I-BET-762的BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑制劑不但可以在小鼠腫瘤模型中將已有腫瘤細胞的數目削減80%，而且可以防止50%的人類癌前細胞發生癌變。

BET家族蛋白能夠通過蛋白中的溴結構域與乙醯化的染色質結合，從而在表觀遺傳學水平上對基因表達進行調控。目前有的BET抑制劑正在臨床試驗中檢驗它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內的多種癌症的療效。密西根州立大學（Michigan State University）藥理與毒理學系的副教授Karen Liby博士率領的研究團隊發現，抑制BET家族蛋白功能的I-BET-762小分子抑制劑能夠在腫瘤細胞和免疫細胞中抑制包括c-Myc，pSTAT3和pERK在內的多個與癌症發生相關的重要基因的表達。這不但導致了腫瘤細胞增生的停滯，而且改變了腫瘤微環境中免疫細胞種群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中，I-BET-762 都可以顯著推遲腫瘤的發展。

▲Karen Liby博士和Jamie Bernard博士（圖片來源：Michigan State University官方網站）

而Karen Liby博士的同事，藥理與毒理學系的助理教授Jamie Bernard博士則將Liby博士的發現應用在癌前細胞上。這些細胞有可能成為致癌細胞，但是它們還沒有完全癌變。

「將近50萬新癌症患者的腫瘤與肥胖症有關，」Bernard博士說：「有證據表明，內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和高脂肪飲食（high-fat diets，HFD）會增加癌症患病風險。雖然目前的癌症治療方法能夠降低癌症的死亡率，但是與肥胖相關的癌症案例數目還在不斷增加。」

VAT分泌的FGF-2能夠刺激上皮細胞的癌變，而Bernard博士率領的研究團隊發現攜帶VAT的小鼠的表皮組織中c-Myc表達水平升高。基於I-BET-762降低腫瘤細胞中c-Myc基因表達的功能，研究人員決定檢測它能否抑制VAT和FGF-2導致的細胞癌變。實驗結果表明在VAT激發癌變的細胞培養模型和FGF-2激發癌變的小鼠模型中，I-BET-762能夠顯著降低VAT和FGF-2引發的細胞癌變並且在幾種皮膚和乳腺上皮細胞系中抑制VAT引發的c-Myc基因表達。

雖然I-BET-762隻能顯著推遲而不能完全防止脂肪組織引發的癌變，但是這些研究表明從表觀遺傳學角度來阻斷肥胖與癌症之間聯繫的可行性。由於BET家族蛋白只是多種表觀遺傳因子之一，有理由相信靶向其它表觀遺傳機制的單一或組合療法，可能更有效地阻斷肥胖與癌症之間的聯繫。鑑於肥胖症在世界範圍的流行程度和它對癌症發生的作用，這項研究將為防治眾多高危患者的癌症發生帶來重大影響。

參考資料：

[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors』 potential to prevent obesity-related cancer growth

[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks

[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation

[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762

原標題：BET抑制劑將問世？新分子有望雙重防治癌症

相關焦點

  • BET抑制劑:癌症耐藥性機制
    針對表觀基因組——化學修飾後的DNA，相關的組蛋白和促進DNA進行染色質包裝的其他蛋白質；所有這些都影響基因的表達，而且是一個很好的替代方法。延續著去年兩篇發表在Nature上的文章，在本期1月21日Nature上的一篇文章探討了BET抑制劑的表觀基因組靶向藥物的潛力，解釋了它們的耐藥性機制，為改善其臨床反應提供了潛在途徑。
  • 轉錄因子T-bet區分具有明顯組織分布和抗體特異性的記憶B細胞亞群
    他們發現轉錄因子T-bet區分具有明顯組織分布和抗體特異性的記憶B細胞亞群。相關論文於2020年4月29日在線發表在《免疫》雜誌上。 研究人員在流感特異性免疫反應的背景下檢查了T-bet+和T-bet-記憶B細胞（MBC）的解剖分布、克隆關係和功能特性。
  • iScience:闡明前列腺癌轉移引發繼發性腫瘤的分子機制 或有望幫助...
    2020年9月10日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌iScience上的研究報告中，來自瑞典于默奧大學等機構的科學家們通過研究在分子水平上揭示了前列腺癌細胞移動和擴散的分子機制，相關研究結果或有望幫助科學家們開發治療惡性前列腺癌的新型療法。
  • 人類T-bet調控針對分枝桿菌的先天和類似先天的適應性IFN-γ免疫
    人類T-bet調控針對分枝桿菌的先天和類似先天的適應性IFN-γ免疫 作者：小柯機器人 發布時間：2020/12/10 16:23:57 美國洛克菲勒大學Jean-Laurent Casanova、Rui Yang等研究人員合作發現
  • Nat Commun:新型WNT抑制劑有望清除癌症幹細胞用於結直腸癌治療
    2016年8月29日訊 /生物谷BIOON/ --近日，包括日本國家癌症中心在內的多家科研機構聯合發表文章，宣布開發出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌症幹細胞發育的一條關鍵途徑，這種抑制劑的出現或為藥物難治性結直腸癌病人提供新的治療選擇。
  • Cell Rep:揭示抗病毒免疫新機制 有望幫助開發出更好的疫苗來抵禦...
    2019年9月2日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學家們通過研究鑑別出了一種特殊的分子開關，其或會影響機體對病毒感染所產生的免疫反應，以及機體是否會產生特殊抗體。
  • 藥物研發策略:GSK789, 首個BD1選擇性的BET抑制劑
    目前報導的BET抑制劑對兩個溴域具有相似的親和活力，也被稱為雙溴域BET抑制劑。許多泛BET抑制劑已在腫瘤的炎症相關疾病中展現了顯著的療效。然而，BET抑制劑的療效、耐受性、多重藥學作用並不清楚。第二代BET抑制劑能夠選擇性地結合到BET的亞型結構域，這使得我們能夠更加清楚地了解每個亞型抑制劑在療效和毒性方面的生物作用。
  • 羅氏$5.55億押注IDO1和TDO抑制劑,進一步擴充腫瘤免疫學資產
    根據協議，羅氏將獲得Curadev處於臨床前開發階段的IDO1和TDO抑制劑資產。此外，羅氏科學家將利用Curadev公司的平臺，探索靶向IDO1和TDO的新藥。雙方認為，通過抑制IDO1和TDO，有望解放免疫系統，阻止腫瘤逃逸免疫系統的防禦。另外，IDO1和TDO抑制劑聯合其他免疫療法有望成為治療多種腫瘤的標準方案。
  • ...帕博西比耐藥的ER+乳腺癌有效的新型吡咯並吡啶酮BET抑制劑的發現
    前言乳腺癌是全球女性死於癌症的第二大主要原因。大約70％的乳腺癌是雌激素受體陽性（ER +），其中ER信號失調促進了癌症的生長。現有的方法主要是使用他莫昔芬和芳香化酶抑制劑（AI）（例如阿那曲唑，來曲唑）進行內分泌治療。
  • 從分子動力學到虛擬篩選發現PPI小分子抑制劑
    此外，激酶水平還與Hsp90分子伴侶周期高度相關，這使Hsp90成為了抗癌治療的靶標。但是，在Hsp90分子伴侶周期中，Hsp90抑制劑會與ATP口袋結合，最終阻止了ATP的水解，不可避免地損害了所有Hsp90。因此，現階段研究表明單純的抑制Hsp90或直接靶向Hsp90 ATPase結合位點可能不是實現癌症治療的最佳選擇。因此，我們必須找到新的策略或找到以前未知的結合位點從而實現抗癌效果。
  • 【專家論壇】靶向PRC2 相關蛋白小分子抑制劑的研究進展
    , 因此, 相關小分子抑制劑的研發成為了當前表觀遺傳學相關抗腫瘤策略的熱點領域。靶向胚胎外胚層發育蛋白(embryonic ectoderm development, EED) 的兩個不同結合位點的藥物也在不斷向前發展, EZH2-EED PPI 抑制劑的研發因全新且獨特的作用機制受到廣泛關注。本文綜述了各類靶向PRC2 相關蛋白小分子抑制劑的研究進展, 為相關藥物的進一步研發提供參考。顧婧, 郭小可*, 尤啟冬*.
  • PI3K抑制劑—癌症治療新選擇
    臨床研究表明，靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用，包括PI3K 與AKT抑制劑、異構mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有40多種化合物進入臨床試驗，但只有兩個mTOR抑制劑temsirolimus 與everolimus、兩個PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批准上市。
  • 人類與癌症的史詩級較量:分子靶向治療 倍道而進、一日千裡 _ 東方...
    大 量以腫瘤的分子遺傳學改變及其在腫瘤細胞水平的表達為靶點的新型抗腫瘤藥物研發火熱—單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑等。 　　2.3。拉帕替尼 　　EGFR和HER2雙重抑制劑。 拉帕替尼(Lapatinib)由GSK研發推出的一種EGFR和HER2雙重絡氨酸激酶抑制劑，主要用於治療一線HER2治療方案失敗後的治療。拉帕替尼於2007年獲得FDA批准與卡培他濱聯用於治療一線治療失敗後的HER-2陽性的晚期或轉移性乳腺癌患者。
  • Nature:解析特殊代謝酶的3D結構 有望幫助開發新型癌症療法
    2019年4月8日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自哥倫比亞大學等機構的科學家們通過研究發現，一種特殊的代謝酶類或有望成為新型分子靶點幫助開發新型癌症療法。
  • 德撲教學|利用槓桿BET,讓你在比賽中獲得好的成績
    對於槓桿BET（leveraged bet）的理解和使用將對你的錦標賽策略很有幫助。槓桿BET這個概念也適用於常規局（cash game），但其影響在錦標賽中更明顯，特別是牌手的錦標賽生命可能存在危險的時候。
  • 靜脈注射高劑量維生素C有望阻止血液癌症
    最新研究表明，靜脈注射高劑量的維生素C，有望阻止白血病幹細胞增殖。自上世紀70年代以來，科學家們就對「高劑量維生素C對抗癌症」充滿期待。8月17日，《Cell》期刊在線發表一篇題為「Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression」的文章，揭示靜脈注射高劑量的維生素C，有望抑制白細胞幹細胞的增值，從而阻止血液癌症的發展。
  • 將CAR-T細胞療法與特殊抑制劑藥物相結合有望治療多類型癌症
    腫瘤微環境中錯綜複雜的血管「迷宮」依然是細胞療法滲透並治療實體瘤最困難的障礙之一，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Cancer上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等機構的科學家們通過研究發現，將CAR-T細胞療法與PAK4抑制劑藥物相結合或能促進工程化細胞突破並攻擊腫瘤
  • 【CBV快訊】恆翼生物引進海外BET抑制劑!
    「ZEN-3694是一種領先且同類最佳的BET抑制劑。我們已經證明，它可以安全地與其他藥物聯合使用，以解決耐藥性問題，並使腫瘤對標準治療方案重新敏感，從而顯著擴大其價值。「根據協議條款，Zenith Epigenetics還有資格獲得高達6300萬美元的基於銷售的裡程碑付款。
  • JMC|諾華基於結構的藥物設計開發TLR7/8雙重抑制劑
    引言Toll樣蛋白(TLRs)是一類分子模式識別受體，是天然免疫系統的一部分。他們識別特定的感染分子，並啟動有效的免疫反應。TLR7和TLR8均位於內體膜處，可識別內體腔內富含胍/尿苷的單鏈RNA（ssRNA）。