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許多現代的癌症藥物以突變激活的蛋白為靶向，但這種治療方法有一定的局限性。只有相對少量的突變出現在人類腫瘤中，耐藥性也快速發展。針對表觀基因組——化學修飾後的DNA，相關的組蛋白和促進DNA進行染色質包裝的其他蛋白質；所有這些都影響基因的表達，而且是一個很好的替代方法。延續著去年兩篇發表在Nature上的文章，在本期1月21日Nature上的一篇文章探討了BET抑制劑的表觀基因組靶向藥物的潛力，解釋了它們的耐藥性機制，為改善其臨床反應提供了潛在途徑。
BET抑制劑的發現
長期以來，大家都承認腫瘤細胞具有鮮明的表觀基因組學特徵，從而導致腫瘤促進轉錄因子，如Myc過量表達。轉錄因子是具有挑戰性的治療靶點，因為它們缺乏可以很容易地用藥物來靶向的結構。但是，隨著我們對表觀基因組調節因子如何影響基因表達的更深的認識，其中許多似乎是「藥物」，為避開這個障礙提供了一個潛在的方法。
在這些因子中bromodomain蛋白家族，包括BET亞家族（BRD2、3、4和T）。BET蛋白含有兩個bromodomains，每個與已標記了乙醯基團的組蛋白結合，使BET蛋白在基因組的特定位點招募細胞的轉錄機制開展對基因表達的調節。BET亞家族成員如BRD4，可調節Myc基因的轉錄，參與了多種腫瘤（尤其是血液中的癌症）過程。因此可作為治療的候選目標。
幾年前，一些小分子BET抑制劑首次被發現，並顯示能有效破壞癌細胞的增殖。這種效應似乎反映了BET介導的Myc基因的表達受到抑制。在白血病和淋巴瘤的早期臨床試驗中，已經令人鼓舞。研究人員正在尋找在哪些其他疾病的情況下，這些抑制劑可能起作用，並預測所將不可避免地出現的耐藥性機制。
BET抑制劑在急性髓細胞性白血病中可能的耐藥性機制
2015年兩個研究關注了BET抑制因子在急性髓細胞性白血病（AML）中的可能耐藥性性機制。Rathert等篩選了小鼠白血病細胞生存所需的染色質修飾因子。他們證實AML細胞需要BRD4，也確定其他幾個因子的抑制活性賦予AML細胞耐JQ1。在對JQ1耐藥的白血病細胞中，作者觀察到調節基因表達的DNA的增強子區域特定表觀基因特徵的變化。這些變化意味著，myc基因表達可以無需通過BRD4激活。
Rathert等人還發現，已知驅動腫瘤發生的Wnt信號通路相關的基因，在耐藥細胞中的表達上調。Wnt激活足以促進對JQ1的耐藥性，在耐藥細胞可能是通過增強子驅動MYC轉錄。最後，作者發現在其他一些類型的癌症和白血病患者中對JQ1的耐藥性機制相同。他們的數據表明，BET抑制劑會和Wnt通路抑制劑結合擴大作用。
Fong等人以一種不同的方法，通過不斷使小鼠AML細胞暴露在BET抑制劑中，讓這些細胞產生耐BET抑制，最終產生抗藥性克隆群。本實驗也表明Wnt激活在耐藥性中起作用。此外，耐藥細胞具有幹細胞特徵，這表明AML腫瘤幹細胞群，或其子集，不回應BET抑制劑。
BET抑制： BET蛋白BRD4可以結合乙醯基（K）由組蛋白將DNA包裝成染色質。BRD4上調表達促癌的Myc基因改變細胞的轉錄機制。用BET抑制劑治療可以防止BRD4–染色質結合，阻止MYC轉錄，但癌細胞迅速產生耐藥性。Rathert和Fong等人報告說，在急性髓細胞性白血病（AML），耐藥性是通過Wnt信號通路的活化授予，導致DNA和MYC激活的β-連環蛋白結合。相比之下，Shu等人發現抗性在三陰性乳腺癌（TNBC）中是源於酪蛋白激酶2（CK2）激活酶。CK2磷酸化（P）BRD4，允許BRD4結合到轉錄調節蛋白MED1激活MYC。
BET在三重陰性乳腺癌中的可能耐藥性機制
在1月21日最新的研究中，Shu等人探討了在人乳腺癌中BET的抑制作用。通過分析一組乳腺癌細胞株，他們觀察到，一個癌症亞型——「三重陰性」乳腺癌是對BET抑制敏感的。像Fong等人，作者通過在JQ1中培養敏感的三陰性細胞來構建對BET的獲得性耐藥細胞，然後分析耐藥性細胞的特徵。耐藥性細胞仍然依賴於BRD4，但這種依賴不涉及蛋白質的bromodomains。
一個稱為MED1的廣泛存在的轉錄活化調節蛋白，在耐藥細胞中比在敏感細胞中和BRD4結合得更緊密。作者分析這種更緊密的結合是由於酪蛋白激酶2（CK2）介導的BRD4磷酸化的增加。結合產生了不依賴於bromodomain的，BRD4介導的MYC轉錄活性激活。這些數據表明，使用CK2和BET抑制劑組合治療三陰性乳腺癌可能防止癌症耐藥性。
雖然以前的研究已經表明，在動物和細胞模型中藥物對三陰性乳腺癌有效性，值得注意的是，這些藥物至今未能在人體中對抗腫瘤。因此，樂觀情緒應該暫緩一下。
總結
總的來說，這三個報告顯示，BET抑制劑可能有一個比以前已被實現的更廣泛的潛力。他們還強調了與其他藥物相結合，可能克服先天性和獲得性的耐藥性。雖然報導的耐藥機制似乎反映了適應藥物壓力，但阻力的根源仍然未知。是否一個特定的突變導致Wnt和CK2的激活作用？或是這些適應性變化，通過可逆的表觀遺傳機制驅動抗性？理解完整的耐藥性機制仍需定義。
需要注意的是，臨床抑制Wnt和CK2尚未開發。因此，從這些研究中出現的假設不能在臨床上進行測試。然而，這三份報告提供了一個良好的基礎上，來建立一個對耐藥機制更好的了解，能夠在臨床上預期應用。
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