Nat Commun:新型WNT抑制劑有望清除癌症幹細胞用於結直腸癌治療

2021-01-21 生物谷

 

2016年8月29日訊 /生物谷BIOON/ --近日，包括日本國家癌症中心在內的多家科研機構聯合發表文章，宣布開發出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌症幹細胞發育的一條關鍵途徑，這種抑制劑的出現或為藥物難治性結直腸癌病人提供新的治療選擇。


結直腸癌是導致癌症死亡的一個重要原因，全世界每年有大約70萬人死於該病。超過90%的結直腸癌攜帶Wnt信號途徑的體細胞突變，比如APC腫瘤抑制基因，導致Wnt信號途徑的持續性激活。這反過來導致癌症幹細胞的產生，癌症幹細胞是腫瘤抵抗傳統化療的一個本質性因素。因此阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌症幹細胞治癒該疾病的關鍵。儘管已經獲得了許多研發數據，但是至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用於臨床實踐。


日本科學家們之前檢測了TCF4和β-catenin形成的轉錄複合物，鑑定出TNIK是調節TCF4/β-catenin的一種重要的調控成分。TNIK在Wnt信號途徑的最下遊發揮調控作用，因此研究人員認為即使結直腸癌細胞中存在APC基因突變，對TNIK的藥物學抑制仍然有望阻斷該信號途徑。


研究人員對一個針對激酶建立的化合物分子庫進行篩選，經過優化之後發現了一種叫做NCB-0846的化合物，這種化合物能夠有效抑制TNIK的激酶活性。X射線晶體結構分析表明NCB-0846與TNIK結合形成一種不活躍的構象，可能導致Wnt信號的抑制。除此之外研究結果還表明通過口服給藥可以抑制人源異種移植結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長，這種化合物還能抑制結直腸癌幹細胞活性和分子標記物的表達。


研究人員表示："我們非常高興看到NCB-0846能有這樣令人興奮的臨床前結果，特別是考慮到到目前為止靶向該途徑一直存在巨大困難。我們希望能夠儘快進行臨床試驗。"（生物谷Bioon.com）




TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness


Mari Masuda, Yuko Uno, Naomi Ohbayashi, Hirokazu Ohata, Ayako Mimata, Mutsuko Kukimoto-Niino, Hideki Moriyama, Shigeki Kashimoto, Tomoko Inoue, Naoko Goto, Koji Okamoto, Mikako Shirouzu, Masaaki Sawa, Tesshi Yamada


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會議時間：2016.10.14-2016.10.15     會議地點：北京

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