「Nature子刊」癌症幹細胞致命弱點被發現！Mll1抑制劑可治療結直腸癌，效果優於化療

2020-12-22 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Yun

導言：最近有項新研究發現小鼠缺乏Mll1基因後，無法誘導出任何腫瘤。從而提出Mll1抑制劑（即專門阻礙癌症幹細胞的療法）可治療癌症晚期患者，增加治癒率。

結腸癌是西方國家第四大致命癌症，僅次於肺癌、前列腺癌、乳腺癌。這是因為腫瘤生長緩慢，發現時已是晚期，因此結腸癌晚期存活率僅為5%。

自從在德國引進結腸鏡，可以進行癌症早期檢測後，癌症晚期患者每年診斷次數有所減少，因為檢測後可立即將其清除。所以，結腸癌的死亡率下降了：女性下降了26％，男性下降了21％。最近有項新研究發現小鼠缺乏Mll1基因後，無法誘導出任何腫瘤。

這項新的研究由Walter Birchmeier教授領導的研究人員進行，並於12月21日發表在《Nature Communications》上，題為「The epigenetic regulator Mll1 is required for Wnt-driven intestinal tumorigenesis and cancer stemness 」。

文章發表截圖 來源：《Nature Communications》

Johanna Grinat博士說：「目前，癌症的治療方法非常有限，即使化療成功，癌症仍會復發。而復發性癌症要比原始腫瘤更具侵略性。復發性癌症被認為是由癌症幹細胞引起的。因此，我們認真研究了癌症幹細胞。」

含有大量Mll1的結腸癌患者預後更差

由Walter Birchmeier教授領導的研究小組鑑定了Mll1，該蛋白可調節小鼠和人結腸癌細胞中的幹細胞基因。Mll1是一種位於DNA上的酶，可以「表觀」地控制某些基因的表達。

在小鼠試驗中，研究人員能夠通過Mll1基因觸發腸腫瘤的形成。但是，如果小鼠缺乏Mll1基因，則無法誘導出任何腫瘤。這個結論對人類也適用：富含癌症幹細胞的人類結腸癌細胞培養物喪失了某些幹細胞特性後，並且在Mll1被阻斷時表現出的攻擊性較弱。

巴塞隆納Eduard Batlle教授和生物信息學家一起使用的臨床數據表明：含有大量Mll1蛋白質的結腸癌患者的預後要比那些含有少量Mll1的腫瘤患者的預後更差。

Grinat解釋說：「Mll1控制某些基因的表達主要是在癌細胞幹細胞中完成的，其中Wnt信號通路被強烈激活。這意味著，通過使其失活，我們可以特異性地治療癌症幹細胞。」

Wnt信號通路調節幹細胞的自我更新和分裂。如果發生突變，觸發更活躍的Wnt信號級聯反應，則受影響的幹細胞將比健康幹細胞更具抵抗力。然後它們不受控制地繁殖並形成腫瘤。

研究發現了一種分子開關——Mll1，該開關主要控制結腸癌中癌症幹細胞的自我更新和分裂。

更有效的癌症療法——Mll1抑制劑

在小鼠試驗中，總是有足夠的癌症幹細胞用於實驗，科學家可以對小鼠「敲除」一個基因來進行癌症治療。雖然這種方法對人類不可操作，但是Mll1可以用化學藥物進行封閉，例如Mll1抑制劑Ml-2和MM-401。它們可以與Mll1複合物結合，從而使其失活。

當然，腸道中的健康幹細胞在此過程中不會被阻斷。

伯希邁爾說：「我們能夠使用另一種系統，在小鼠唾液腺癌細胞中發現Mll1僅影響癌細胞，不影響健康幹細胞， 這為治療其他類型的癌症提供了希望。因為動物模型表明，頭頸部腫瘤具有相同結構。根據小鼠研究，杜塞道夫大學醫院目前正在進行臨床試驗，以評估Mll1抑制劑在治療頭頸部腫瘤中的應用。」

如果成功的話，將來可以使用化學療法和Mll1抑制劑（即專門阻礙癌症幹細胞的療法）治療癌症患者，增加治療成功機率！

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-achilles-heel-cancer-stem-cells.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-20222-z

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