CCR:幹細胞加速罕見癌症治療藥物篩選

2021-01-11 生物谷

2016年8月4日訊 /生物谷BIOON/ --最近來自美國約翰斯霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人員利用人類幹細胞開發出一個藥物篩選新系統，可能會加速對罕見癌症治療藥物的篩選過程。

相關研究發表在國際學術期刊Clinical Cancer Research上。

在這篇文章中研究人員詳細描述了他們如何將人類幹細胞轉變為一種侵襲性罕見兒童腦癌——成神經管細胞瘤。隨後再將這些癌細胞的遺傳信息與成百上千種已經用於藥物篩選的常見人類癌細胞進行對比。

研究人員表示，在構建的人類成神經管細胞瘤的細胞模型中進行篩選，進而發現癌細胞對藥物的應答情況，這樣可能與真實情況更具可比性。

目前兒童成神經管細胞瘤的標準治療方法結合了放射治療和化療，但是其中一種叫做Group3成神經管細胞瘤的亞型容易出現復發，病人的生存率只有30%～40%。

在這項研究中，科學家們使用慢病毒作為轉運系統將Group 3成神經管細胞瘤中常見的癌症相關基因插入到人類神經幹細胞中。隨著幹細胞複製，癌症相關基因能夠將幹細胞轉變為癌細胞。這些癌細胞形成的腫瘤與真正的人類成神經管細胞瘤存在非常相似的生物學特徵，其基因表達譜與人類腫瘤細胞非常吻合。

隨後研究人員利用從新生的腫瘤中獲得的RNA樣品找到了這種類型腫瘤的基因表達特徵，他們可以將這種基因表達特徵在三個大型細胞係數據庫中與其他細胞進行對比，這些資料庫中的細胞系已經經過藥物篩選，能夠與現有藥物進行匹配。「我們想知道我們獲得的細胞是否與任何一種現有的基因表達特徵相匹配。一旦兩者匹配，我們就能知道哪些類型的藥物更有可能殺死這些細胞。而不需要辛辛苦苦進行篩選，比如在10萬種化合物中檢測哪種化合物能夠殺死我們獲得的癌細胞。」研究人員解釋道。

利用這種方法，科學家們發現一組叫做CDK抑制劑的化合物可能有望用於Group3成神經管細胞瘤的治療。

其中一種叫做palbociclib的藥物已經得到美國FDA的批准用於治療晚期乳腺癌。當他們把這種藥物加入到他們利用幹細胞得到的癌細胞中，他們發現這種藥物不僅能夠抑制細胞生長，導致細胞凋亡增加，還能夠延長腫瘤移植小鼠模型的生存時間。

研究人員表示palbociclib及其他同類藥物目前已經用於兒童腦瘤的1期臨床試驗，他們認為該系統可能是找到治療罕見癌症的一種新方法。（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-3011 

DiSCoVERing Innovative Therapies for Rare Tumors: Combining Genetically Accurate Disease Models with In Silico Analysis to Identify Novel Therapeutic Targets

Allison R. Hanaford, Tenley C. Archer, Antoinette Price, Ulf D. Kahlert, Jarek Maciaczyk, Guido Nikkhah, Jong Wook Kim, Tobias Ehrenberger, Paul A. Clemons, Vlado Dančík, Brinton Seashore-Ludlow, Vasanthi Viswanathan, Michelle L. Stewart, Matthew G. Rees, Alykhan Shamji, Stuart Schreiber, Ernest Fraenkel, Scott L. Pomeroy, Jill P. Mesirov, Pablo Tamayo, Charles G. Eberhart, Eric H. Raabe

Results: Human neural stem and progenitor cells transformed with c-MYC, dominant-negative p53, constitutively active AKT and hTERT formed tumors in mice that recapitulated Group 3 medulloblastoma in terms of pathology and expression profile. DiSCoVER analysis predicted that aggressive MYC-driven Group 3 medulloblastoma would be sensitive to cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors. The CDK 4/6 inhibitor palbociclib decreased proliferation, increased apoptosis, and significantly extended the survival of mice with orthotopic medulloblastoma xenografts.

Conclusions: We present a new method to generate genetically accurate models of rare tumors, and a companion computational methodology to find therapeutic interventions that target them. We validated our human neural stem cell model of MYC-driven Group 3 medulloblastoma and showed that CDK 4/6 inhibitors are active against this subgroup. Our results suggest that palbociclib is a potential effective treatment for poor prognosis MYC-driven Group 3 medulloblastoma tumors in carefully selected patients.

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