Nat Metabol:科學家有望開發出治療惡性非小細胞肺癌的新型潛在療法

2021-01-13 生物谷

2021年1月11日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Metabolism上的研究報告中，來自德州大學西南醫學中心等機構的科學家們通過研究在一種高度侵襲性的非小細胞肺癌中發現了一種新的代謝弱點（metabolic vulnerability），相關研究結果或有望幫助開發新型療法治療攜帶KRAS和LKB1基因突變的癌症患者，腫瘤中攜帶這些突變（俗稱為KL腫瘤）的患者往往預後較差，且通常並不會對免疫療法產生反應。

醫學博士Ralph DeBerardinis說道，我們過去認為，大多數腫瘤都時依賴相同的幾條代謝通路來生長的，但在過去十年裡我們研究發現，這或許是一種過分簡單化的表現。相反，不同的腫瘤亞群會因關鍵基因的突變而產生特定的代謝需求；理解這些特定的突變組合如何促進腫瘤生長和轉移或能幫助患者開發新型個體化抗癌療法。

圖片來源：Elizabeth Lieu

KRAS或LKB1的突變會單獨改變細胞的代謝狀況，目前研究人員並不清楚在相同腫瘤中這兩個基因都發生突變時癌細胞的代謝需求到底是怎樣的；為了揭開細胞新型的代謝弱點，科學家們將遺傳工程化小鼠機體的KL腫瘤的代謝特性與攜帶不同突變的腫瘤及正常肺部的細胞代謝特性進行比較；研究者發現，氨基己糖通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在KL腫瘤中處於激活狀態，相關研究發現與此前科學家們得到的結果一致，即KL細胞能夠重編程細胞的碳代謝和氮代謝，而這會促進細胞的生長並增加其對特定代謝抑制劑的敏感性。

HBP能促進細胞通過一種稱之為糖基化的過程來修飾蛋白質，從而就會促進蛋白質的運輸和分泌，促進KL腫瘤生長的高比率蛋白質的產生被認為需要激活HBP；為了能夠開發新方法來抑制HBP，隨後研究人員識別出了GFPT2酶類或能作為KL腫瘤中的關鍵弱點；遺傳性地沉默或化學抑制該酶類能夠抑制小鼠機體中KL腫瘤的生長，但對僅含有KRAS突變的腫瘤的生長似乎並沒有什麼影響；此外，本文研究結果還揭示了KL腫瘤中HBP的選擇重要性，而且GFPT2酶或能作為抵禦非小細胞肺癌惡性亞型的新型有用的靶點。

最後研究者Jiyeon Kim博士指出，由於目前並沒有抵禦GFPT2的特殊抑制劑，我們下一步的研究方向就是觀察是否阻斷糖基化通路中的特定步驟就能產生一定的治療性益處；最終研究人員或有望尋找新的選擇來幫助阻斷這些惡性腫瘤的生長和擴散。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Kim, J., Lee, H.M., Cai, F. et al. The hexosamine biosynthesis pathway is a targetable liability in KRAS/LKB1 mutant lung cancer. Nat Metab 2, 1401–1412 (2020). doi：10.1038/s42255-020-00316-0

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