2020年1月23日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和紐約大學醫學院的研究人員發現了一種新方法來提高免疫系統抵抗癌症的能力。他們利用小鼠模型鑑定出Siah2蛋白在控制一類稱為調節性T細胞（Treg）的免疫細胞中起著重要作用，這限制了目前使用的免疫療法的有效性。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Siah2 control of T-regulatory cells limits anti-tumor immunity」。
圖片來自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。
論文通訊作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所的Ze'ev Ronai博士說，「儘管Siah2參與控制調節癌症產生的事件，但是這項研究提供了它在免疫系統的抗腫瘤免疫反應中發揮作用的首個直接證據。我們的研究表明，在缺乏Siah2基因的小鼠中，PD-1抑制劑可用於治療目前對該療法沒有反應的
腫瘤，從而為擴大免疫療法的有效性提供了手段。這些發現也為我們努力尋找一種可阻斷Siah2的藥物提供了進一步的理由。」
癌症免疫療法利用人體免疫系統的力量摧毀
腫瘤。這類療法已徹底改變了對某些癌症的治療方法。對於某些患有晚期黑色素瘤的人來說，這種療法將這些患者的生存期延長至數年而不是數月。但是，這種療法僅對大約40％的晚期
黑色素瘤患者有效。這項新的研究提供了一種新方法，它可以讓這種療法對目前對抗PD-1藥物無反應的患者有效。
Ronai解釋說，「在我們的研究中，缺乏Siah2基因的小鼠能夠發起針對黑色素瘤的免疫攻擊。此外，Siah2在免疫療法中的有效性已在'冷'腫瘤---對免疫療法無反應的腫瘤---中得到了證實：在Siah2突變小鼠中，PD-1阻斷可有效清除這些
腫瘤。」
美國加州大學克利分校細胞與發育生物學教授Michael Rape博士（未參與這項新的研究）說，「了解
腫瘤免疫反應的基本機制將有助於我們改進免疫療法的有效性。這項新的研究揭示了調控影響癌症免疫療法有效性的關鍵免疫細胞組分的一個重要環節，從而突顯了開發Treg細胞抑制劑的必要性，在這其中，Siah2抑制劑有望發揮作用。」
多年來，科學家們已知道Siah2參與了細胞對兩個過程---低氧和未摺疊蛋白反應---做出的反應，而腫瘤利用這兩個過程來保持生長。Ronai對這種蛋白進行了將近十年的研究，希望能找到更好的癌症治療方法：他的研究團隊目前正在努力開發一種能阻斷這種蛋白的小分子藥物。如今，這項新的研究表明，這種蛋白也在調節免疫系統對
腫瘤的反應中起著重要作用。
在這項新的研究中，Ronai團隊使用了不會產生Siah2蛋白的基因工程小鼠，然後將發生BRAF突變的黑色素瘤---這種突變發生在大約一半的人類黑色素瘤中---植入到這些小鼠體內。這種方法允許他們能夠研究Siah2在腫瘤微環境中的作用。在沒有Siah2基因的情況下，這種
黑色素瘤消退了，相反之下，在具有Siah2基因的小鼠中，
腫瘤繼續生長。給這些小鼠提供抗PD-1藥物有效地清除了原本抵抗這種療法的
黑色素瘤，因此這展示了一種增強當前免疫療法有效性的新途徑。
通過深入研究這些發現，Ronai團隊發現在Siah2突變小鼠中，
黑色素瘤遭受殺傷性T細胞而非Treg細胞浸潤，這表明免疫系統在清除腫瘤方面更活躍。缺乏Treg細胞的原因是由於Siah2的作用及其對細胞周期調節蛋白的控制，導致它們的增殖和它們招募到腫瘤中的數量在減少。
Ronai說，「我們的發現只會激發我們尋找抑制Siah2的藥物的緊迫感。使用一系列新的方法應當讓我們能夠在
腫瘤及其微環境中加快開發靶向Siah2的方法。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Marzia Scortegagna et al. Siah2 control of T-regulatory cells limits anti-tumor immunity. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-019-13826-7.