免疫2.0時代到來?免疫抑制劑聯合靶向藥物療效增強機制詳解

6月10日晚，領星醫學的兄弟平臺——NEJM醫學前沿邀請IMbrave150重要研究者和論文主要作者，哈佛醫學院教授、嘉會國際腫瘤中心主任、領星醫學科學顧問委員會成員朱秀軒教授（Andrew X. Zhu），復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科主任、復旦大學肝癌研究所副所長任正剛教授在線深度解讀肝癌免疫治療。NEJM醫學前沿副主編趙劍飛博士則從編輯角度分析了如何在腫瘤領域發表有影響力的科研論文。

IMbrave150是肝癌治療領域探索免疫聯合方案的標杆

作為IMbrave150研究的主要參與者和作者，朱秀軒教授首先從免疫檢查點抑制劑（ICI）單藥在HCC治療中的應用概況講起，簡要闡述了阿替利珠單抗和貝伐珠單抗這兩類藥物的不同生物學作用機制，隨後著重講解了IMbrave150的詳細數據及ICI聯合靶向藥物使療效增強的可能的原因。

朱教授指出，在先前的研究中已發現阿替利珠單抗和貝伐珠單抗單藥具有抗HCC腫瘤細胞的活性，而兩者聯合應用的療效在一項名為GO30140的1b期試驗中也已展現曙光，其陽性結果促使 IMbrave150 3 期研究設計迅速落地。朱教授認為「IMbrave150是目前肝癌領域從設計到獲得陽性結果再到獲批耗時最短也最成功的研究」。

IMbrave150 的研究結果讓臨床如此關注，得益於兩個主要研究終點（OS和PFS）均有顯著統計學意義的差異。此外，與索拉非尼單藥相比，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的免疫聯合方案使得患者死亡風險降低42%，同時使得疾病惡化或死亡風險降低41%。此外，免疫聯合方案組的腫瘤客觀緩解率（ORR）達到27%，其中完全緩解（CR）達6%，疾病控制率（DCR）為74%，均優於索拉非尼單藥組。在安全性結果方面，免疫聯合方案組普遍耐受性良好且毒副反應在可控範圍，除阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的單藥已知的不良事件如高血壓、蛋白尿等外，沒有發現新的安全性問題。

除了上述結果，免疫聯合方案還能延緩患者報告的生活質量發生惡化的時間（至惡化的中位時間，11.2個月vs. 3.6個月）（圖1）。朱教授指出，這是評估一項治療方案對患者獲益影響的重要臨床指標。

圖1.患者報告的結局

由靶向藥物貝伐珠單抗引起的出血是臨床醫生使用該方案時較關心的問題，朱教授建議對未治療或未完全治療的靜脈曲張有出血或出血高危患者應用免疫聯合治療方案時必須進行食管胃十二指腸鏡檢查(EGD)，且密切監測患者的肝功能代償及血小板情況。

在探討免疫聯合方案使患者顯著獲益可能的生物標記物時，朱教授提到在研究中觀察到血管內皮生長因子受體（VEGFR）高表達和調節T細胞（Treg）增加可能與對免疫聯合方案的療效增強有關（圖2）。

圖2.免疫聯合方案療效增強可能的分子標記物

在分享的最後，朱秀軒教授為聽眾介紹了2項正在進行的免疫聯合方案試驗，如他剛在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2020）上分享的「侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療 HCC 的 1b 期試驗」結果。另一項名為HIMALAYA的隨機、3期試驗也值得持續關注，旨在探討「雙免疫抑制劑」（度伐利尤單抗＋曲美利木單抗）在 HCC 中的一線治療效果及安全性。朱教授指出，未來的研究需評估對治療反應、耐藥、治療相關毒性有重要意義的分子生物標誌物，並繼續探索提高免疫檢查點抑制劑相關的聯合治療在輔助治療和中期肝癌患者中的應用。

協同增效：免疫聯合靶向療效增強的機制詳解

任正剛教授主要從生物學機制的角度詳細闡述了PD-L1抑制劑和靶向VEGF通路抑制劑單藥及二者聯合的抗腫瘤活性，同時在朱教授演講的基礎上為聽眾加深了對IMbrave150研究設計思路及療效、安全性等結果數據的認知。

任教授指出，PD-1和PD-L1兩個靶點的機制是不一樣的。PD-1主要表達於活化的T細胞上，與腫瘤細胞的PD-L1結合，只參與腫瘤細胞殺傷環節。而PD-L1在T細胞的啟動和激活階段，和後續的腫瘤細胞殺傷階段，多環節參與了抗腫瘤免疫應答的下調。

在啟動激活階段，樹突細胞上的B7.1和T細胞表面受體CD28結合，抗原呈遞活化T細胞為細胞毒性效應T細胞。其中，T細胞會上調表達PD-L1，它比CD28具有更高的親和性，能競爭性結合樹突細胞上的B71。同時，樹突細胞本身也可表達PD-L1與B7.1發生螯合反應，減少T細胞的活化。在腫瘤細胞殺傷環節，PD-L1表達可抑制腫瘤微環境中的抗腫瘤T細胞活性。活化的效應T細胞可浸潤腫瘤，直接攻擊腫瘤細胞，同時分泌幹擾素γ募集免疫細胞，擴大免疫效應。這個過程中，腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞表面會適應性表達PD-L1，與慢性免疫刺激期間，活化T細胞上高度表達的PD-1結合，使效應T細胞失活，逃避免疫攻擊。因此，PD-L1抑制劑可以在這兩個環節阻斷PD-1與PD-L1的結合，增加免疫活性。（圖3）

圖3.PD-L1 通路在兩個不同水平下調抗腫瘤免疫應答

不僅機制如此，一項系統性薈萃研究匯總分析了CTLA4抗體，PD-1抗體和PD-L1抗體等ICI用於治療各類腫瘤時發生的免疫相關不良事件，結果顯示PD-L1抑制劑的安全性最優。阿替利珠單抗作為第一個獲美國食品藥品管理局批准的PD-L1抑制劑，任教授認為，它具備三個方面的優勢：1、直接靶向作用於腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1，重新激活T細胞；2、可雙重阻斷PD-1和B7.1；3、同時保留PD-L2/PD-1交互作用，有助於將正常組織自身免疫反應最小化。

在探討靶向VEGF通路抑制劑的抗腫瘤活性生物學機制時，任教授指出，多項研究證實VEGF會阻礙樹突細胞的成熟，同時上調骨髓來源抑制細胞、調節性T細胞這些免疫抑制細胞的水平，形成免疫抑制的腫瘤微環境。貝伐珠單抗作為VEGF抑制劑可以在這些環節上活化免疫，糾正腫瘤免疫抑制的微環境，促進樹突狀細胞成熟。除了免疫協同作用外，其作為一個抗血管生成藥物，可以抑制新生血管形成，使腫瘤血管的結構和功能正常化，改善缺氧環境，促進T細胞以及藥物的有效遞送。

值得一提的是，在GO30140研究中探索性分析顯示客觀緩解(CR/PR)的患者的 VEGFR2、Treg水平呈明顯下降趨勢。任教授指出，臨床數據進一步驗證了靶向VEGF治療，除了抗血管生成以外，還可作用於免疫抑制細胞，有效改善腫瘤免疫抑制微環境。

有了上述的認知，任教授指出，為了建立適合免疫系統發揮最大潛力的環境最終達到消除腫瘤的目的，研究人員設計了「阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗」的免疫聯合方案即IMbrave150臨床試驗，以期得到「1+1>2」的疊加作用，同時保證安全性。

在談到免疫聯合方案獲得療效增強結果的機制時，任教授解釋道，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗可通過抑制VEGF相關免疫抑制作用、促進T細胞腫瘤浸潤以及啟動和激活T細胞對腫瘤抗原的應答，從而進一步增強PD-L1抑制劑激活免疫系統殺滅腫瘤細胞的能力。反之，PD-L1抑制劑又可以抑制腫瘤的血管生成。「兩者相輔相成，起到了協同增效的作用。」目前該方案已進入美國國家綜合癌症網絡（NCCN）最新版指南，作為一線治療新選擇推薦。

三個原則：試驗嚴謹、發現新穎、臨床實用

作為主辦方，《NEJM醫學前沿》副主編趙劍飛一開講便直奔主題講解了三個核心問題：1、如何設計一個高質量的研究試驗？2、《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）編輯們覺得好的研究論文應該具備哪些要素？3、什麼樣的研究論文大概率會被NEJM拒稿？此外，他還介紹了投稿NEJM的幾項細節，比如撰寫cover letter和摘要要注意哪些問題，如何選擇同行評議的人選等。

趙博士指出，一項值得發表的研究試驗應該是新穎的，新思路、新觀點、新技術皆可；同時建議儘早讓統計學家加入整體研究設計，確保準確性。另外，在談到科研工作者關心的同行評議專家意見是否會影響論文發表的結果時，趙博士指出，「雖然非常重要，但一項研究論文是否會發表，最終決定權在雜誌編輯，參與同行評議的專家意見僅作為參考。」

那麼，什麼樣的研究論文大概率會被NEJM拒稿呢？

趙博士提到了三個方面：研究質量、研究新穎性和課題廣泛性。第一種情況是，若一項研究不是基於科學事實，或者在設計上存在明顯缺陷，可能會被拒稿；第二種情況是，雖然一項研究有科學依據，但此前已有類似結論的研究論文發表，或者在該專業領域內並沒有突破性的創新，對臨床沒有實質性的改進，可能會被拒稿；第三種情況是，雖然具有一定的創新性和質量，但是研究本身意義不夠重大，NEJM編輯可能會建議您轉投與其所屬領域更加匹配的期刊。