不斷創新的聯合免疫治療策略 或可有效防治腫瘤

2020-11-29 健康界

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儘管在診斷和治療方面取得了迅速進展，但在世界範圍內，癌症仍然與高死亡率有關。除了手術、化療和放療之外，癌症免疫治療作為通過宿主免疫系統的作用對抗癌細胞的第四支柱，最近也引起了人們的關注。與其他傳統療法相比，免疫療法有幾個優點。效應免疫細胞可以攻擊生長在手術無法治療的區域的癌細胞。此外，免疫治療優先針對腫瘤，而不是健康的細胞和組織。因此，副作用是可以治療的，比化療和放療的副作用要輕。最後，免疫治療與免疫記憶的產生有關，在治療結束後維持長期的抗腫瘤反應。

最近的研究結果表明，免疫治療可能是一種對抗癌症的新方法。細胞因子治療癌症在20世紀80年代的臨床試驗中得到了廣泛的研究。使用interferon-α(IFN-α)和高劑量白介素2(2)獲得了批准,美國食品和藥物管理局(FDA)的療法針對幾個主要和轉移性癌症。1991年，從細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)中成功分離出黑素瘤抗原，為治療性疫苗的設計鋪平了道路。事實上，FDA在2010年對sipuleucel-T (Provenge)的批准標誌著它是癌症治療疫苗開發的一個顯著裡程碑。免疫檢查點成分的鑑定，包括細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡-1 (PD-1)及其配體(PD-L1, PD-L2)，揭示了癌細胞逃避免疫攻擊的機制。針對幾種癌症的CTLA-4、PD-1和PD-L1阻斷治療的臨床研究取得了顯著的應答率。2014年，Sznol等人在CTLA-4和PD-1抑制劑聯合方案的Ib期臨床研究中發現，晚期黑色素瘤患者的one和2年總生存率(OS)分別為94%和88%。此外，2014年，過繼T細胞治療(ACT)達到了新的高度。以CD19為靶點的CAR - T細胞療法te - c19在治療非霍奇金淋巴瘤方面取得了驚人的突破，客觀應答率92%。儘管最近取得了成功，但許多病例要麼沒有反應，要麼對免疫治療產生了獲得性耐藥性，導致治療效果不佳。

目前，免疫治療主要集中在使用單一的藥物靶向致癌的各個步驟。然而，由於腫瘤的異質性以及免疫細胞與腫瘤進展的複雜相互作用，單藥治療無法克服這些障礙。有趣的是，某些傳統療法，如化療和放療，可以誘導對癌症的免疫反應。可增強抗腫瘤免疫作用，增強抗腫瘤免疫記憶。將免疫療法與多種靶向機制相結合，可能會對癌症產生更強的反應和更高的治癒率。本文綜述了腫瘤免疫治療的研究進展，探討了免疫治療與其他治療方法聯合治療腫瘤的基本原理。

癌症免疫治療的基本原理：

為了產生有效的抗腫瘤反應，腫瘤免疫治療必須克服兩大障礙:一是對自身抗原的天然免疫耐受，阻止T細胞活化;二是腫瘤誘導的免疫抑制，顯著限制了免疫治療的療效。因此，免疫腫瘤學的主要策略依賴於DCs促進抗原呈遞，增加腫瘤特異性ctl的產生，抑制免疫抑制機制如圖1：簡要的概括為以下3點：

1. 靶向DC增強抗原呈遞功能

2. 增強T細胞對癌症免疫的策略

3. 免疫抑制的機制抑制

考慮到臨床前和臨床研究取得的有希望的結果，基於免疫療法的組合策略似乎為癌症治療提供了多種機會。首先，FDA批准了兩種免疫檢查點抑制劑單抗和ipilimumab聯合治療晚期黑色素瘤，這是向前邁出的重要一步，為進一步研究免疫療法與其他抗癌方式的聯合治療鋪平了道路。在未來，PD-1/PD-L1抑制劑可能仍將是許多癌症治療的基礎，包括免疫原性化療、分子靶向治療、放療、光療、手術等免疫治療方法。新的免疫檢查點分子的識別為治療PD-1/PD-L1阻滯提供了新的途徑，以克服腫瘤誘導的對適應性免疫反應的抵抗。近二十年來，免疫治療取得了長足的進步，帶來了希望，在抗癌鬥爭中值得更多的關注。在未來幾年，癌症免疫治療的巨大努力，以及越來越多的臨床試驗研究基於免疫療法的組合，將提供豐富的數據，為開發有效的癌症聯合治療提供見解。

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