一種基於氟化高分子個性化腫瘤疫苗構建策略用於術後腫瘤免疫治療

2020-11-07 BioArt

責編 | 兮


近年來，作為一種主動的腫瘤免疫治療策略，腫瘤治療性疫苗引起的抗腫瘤細胞免疫反應在大多數情況下並不理想。產生腫瘤特異性的CD8 T細胞是疫苗發揮作用的關鍵所在，這個過程涉及對抗原輸送到抗原呈遞細胞（APC）的時空控制、抗原在抗原呈遞細胞中的胞質輸送及其交叉呈遞。近年來，腫瘤納米疫苗隨著越來越多腫瘤新抗原的鑑定和納米載體被開發的取得了長足的發展。開發更有效的腫瘤治療性疫苗載體是腫瘤免疫治療領域的當務之急。


2020年11月2日，來自蘇州大學劉莊教授、彭睿教授和華東師範大學程義雲教授等人在Nature Nanotechnology上在線發表了題目為「A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy」 的研究成果，報導了一種基於氟化高分子（F13-PEI）個性化腫瘤疫苗的構建策略，用於術後腫瘤免疫治療。經研究發現，F13-PEI與抗原組成的簡單複合物不僅可以有效促進抗原在抗原遞呈細胞中的胞質輸送、顯著增強對抗原的交叉呈遞，還可以通過激活Toll 樣受體4（TLR4）刺激產生細胞因子，從而顯著增強該納米疫苗的抗癌效應。



含氟烷基鏈既疏水又疏油，可同時提高陽離子高分子的血清穩定性、細胞攝入、內含體逃逸。此外，含氟高分子在水溶液中易自組裝成納米膠束或納米聚集體，同時兼具陽離子高分子和脂質體類載體的優點。華東師範大學程義雲教授課題組前期研究發現，利用含氟高分子優異的自組裝性能以及其在胞外、胞內的獨特理化性質可以將蛋白質分子與含氟高分子共組裝形成高分子複合物，進而打破蛋白質胞內遞送過程中存在的多重屏障，實現高效的蛋白質遞送。


蘇州大學功能納米與軟物質研究院劉莊教授課題組和彭睿教授課題組近些年基於生物材料與納米醫學技術，發展了新型腫瘤疫苗技術，探索了免疫聯合治療策略（如圖二）。作者考慮到聚乙烯亞胺（PEI）雖然具有免疫刺激的佐劑作用但是其作為遞送載體對細胞的毒性一直限制其被應用。他們推測氟化烷基鏈修飾的PEI（F-PEI）可能具有促進抗原胞質輸送和免疫刺激的能力。


這種F-PEI與蛋白質抗原在30分鐘內簡單混合即可自組裝成尺寸均一的納米顆粒。在這個系統中，F-PEI可以有效地與抗原蛋白（OVA）結合，形成納米複合物F-PEI/OVA。氟化程度更高的F13-PEI能顯著增強DC對抗原（OVA）的攝取，並能高效地從內涵體逃逸進而更顯著誘發抗原的交叉呈在無佐劑的情況下促進抗原呈遞並刺激固有免疫反應納米疫苗卻不是很多，這也是目前納米疫苗組分複雜和阻礙納米疫苗實驗臨床轉化的最主要原因。在本章工作中，我們發現在無佐劑的情況下，F-PEI可以通過激活TLR4和釋放IL-1β細胞因子誘發DC細胞的成熟。


與細胞水平結果相似，注射了F13-PEI/OVA的小鼠體內淋巴結部位抗原呈遞細胞不僅被活化，同時小鼠體內產生了更多的OVA特異性CD8+T細胞，小鼠體內產生的OVA特異性T細胞免疫反應會被激活並釋放出IFN-。這也為構建預防型和治療型疫苗（例如腫瘤疫苗和病毒疫苗）奠定了免疫學基礎。


重要的是，與CpG和Alum等傳統免疫佐劑相比，這種基於F-PEI的納米疫苗在治療B16-OVA黑色素瘤有更好的療效，這可能是因為它的胞漿抗原遞送能力促進了抗原交叉呈遞，此外它還能夠觸發DC的激活。F-PEI通過利用氟烷鏈獨特的疏水和疏油化學特性，將是一種獨特的抗原載體和免疫佐劑，可用於構建預防和治療型納米疫苗。


利用F-PEI包裹腫瘤細胞膜的能力，將F13-PEI與切除腫瘤的癌細胞膜簡單混合，即可製備出個性化的抗腫瘤疫苗。在兩個皮下腫瘤模型和自發轉移的原位腫瘤模型中證明，F13-PEI/Mem個體化納米疫苗聯合免疫檢查點可以治療無法完全切除的轉移腫瘤。此外，在原位腫瘤模型中，我們觀察到該聯合策略具有強大的免疫記憶效應，可以有效地保護治癒的小鼠免受腫瘤的再次攻擊。總體而言，這種基於F-PEI的個體化抗癌疫苗與免疫檢查點療法的協同作用在腫瘤術後的個體化免疫治療臨床轉化中可能有很大的價值。


除了使用手術切除的腫瘤製造個性化的腫瘤疫苗外，腫瘤消融治療（例如HIFU）後，將F13-PEI局部到注射到腫瘤中，顯著抑制遠端腫瘤的生長。除了本工作中展示的蛋白質疫苗和細胞膜疫苗外，這種基於F-PEI的載體還可用於核酸疫苗（例如mRNA疫苗）的開發。此外，除了抗癌疫苗之外，這種含氟聚合物還可以進一步擴展到製造其他類型的重要疫苗，例如針對病毒感染的疫苗（例如COVID-19）。


據悉，蘇州大學功能納米與軟物質研究院劉莊教授、彭睿教授以及華東師範大學程義雲教授為本文通訊作者，蘇州大學功能納米與軟物質研究院徐駿為第一作者。華南理工大學博士後呂佳博士在該課題中做出重要貢獻。莊齊、楊宗瑾等人參與共同研究。合作實驗室包括蘇州大學功能納米與軟物質研究院汪超課題組，蘇州大學放射醫學與防護學院楊凱課題組。


原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41565-020-00781-4

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