PI3K抑制劑Alpelisib的生物活性及臨床有效性

2021-01-13 求醫網健康頻道
PI3K抑制劑Alpelisib的生物活性及臨床有效性

時間: 2020-01-06 14:49  來源: 求醫網   編輯: 阿嬌

　　近年來，隨著國家政策不斷鼓勵進口抗癌藥物加速進入國內市場，癌症患者可以更多的享受到精準靶向藥物帶來的臨床療效改變。2019年5月24...

摘要:

　　近年來，隨著國家政策不斷鼓勵進口抗癌藥物加速進入國內市場，癌症患者可以更多的享受到精準靶向藥物帶來的臨床療效改變。2019年5月24日，靶向藥物開發領域迎來一位新成員，由諾華製藥(Novartis)研發的PI3K抑制劑Alpelisib(Piqray)正式通過美國食品藥品監督管理局(FDA)審批，與氟維司群聯合用於接受過內分泌療法後疾病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉移性絕經後婦女和男性乳腺癌患者。

　　PI3K抑制劑是何方神聖

　　作為首款應用於癌症實體瘤的PI3K抑制劑，Alpelisib的上市批准具有重大臨床意義。該藥僅在獲批兩個月後的7月2日，就被火速納入美國國立綜合癌症網絡(NCCN)2019年乳腺癌指南，作為PIK3CA基因突變檢測及針對PIK3CA基因突變的治療方案。

　　PIK3酶全稱為磷脂醯肌醇3-激酶，是一種胞內磷脂醯肌醇激酶，與癌基因突變產物相關。P13K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，也具有磷脂醯肌醇激酶活性，PI3Ks蛋白家族參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。

　　PIK3CA的基因突變會導致PI3K信號通路激活，從而促進腫瘤細胞的增值、轉移和侵襲。而PI3K抑制劑則通過靶向抑制PI3K信號通路，實現抗癌臨床治療。

　　PI3K抑制劑Alpelisib的生物活性及臨床有效性

　　由諾華製藥研發的Alpelisib可有效抑制2種最常見的PIK3CA體細胞突變，該藥通過阻斷G0/G1期的細胞周期來減少細胞增殖。

　　Alpelisib通過FDA審批主要依賴於SOLAR-1的臨床試驗研究結果，該試驗志願者由572名男性和絕經後女性構成，包含HR陽性、HER2陰性、晚期、轉移性乳腺癌的臨床患者被分為兩組進行雙盲試驗。

　　試驗終點顯示，在受試的PIK3CA突變患者中，Alpelisib和氟維司群聯合治療的患者中位無進展生存期為11個月，而單獨接受氟維司群治療的患者中位無進展生存期僅為5.7個月，同時其整體緩解率(ORR)相比未使用Alpelisib的患者也增加了一倍以上。

　　美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南新增推薦

　　2019年7月份，NCCN將Alpelisib納入新版指南中，新增了PIK3CA基因檢測的相關要求。指南指出HR+/HER2-的乳腺癌患者如果考慮使用Alpelisib，可以進行組織或血液的PIK3CA基因檢測;可以對腫瘤組織或外周血循環腫瘤DNA(ctDNA)進行PIK3CA突變檢測，如果液體活檢陰性，推薦進行腫瘤組織檢測。

　　必須強調的是，NCCN指南和FDA批准注釋中都指出，若PIK3CA基因突變為陽性治療方案，對PIK3CA基因突變且HER2陰性的絕經後乳腺癌患者，首選氟維司群及Alpelisib聯合治療方案(I類證據)。

　　Alpelisib臨床不良反應及用藥風險

　　臨床試驗數據反饋，醫生應著重監測使用該藥患者的嚴重過敏反應，並應警告患者可能出現的嚴重皮膚反應。有嚴重皮膚反應史、Stevens-Johnson症候群、多形紅斑或中毒性表皮壞死松解症等的患者應該禁用Alpelisib。另外，患者若有嚴重高血糖的風險，醫生應檢查患者空腹血糖及血紅蛋白A1c，從而優化血糖控制。

　　PI3K 在乳腺癌中發生突變的是α亞型，Alpelisib 之前的PI3K 抑制劑針對所有四種亞型，因此引起多種毒性反應。該藥作為首個乳腺癌患者的基因組亞群中顯示出療效的藥物，為後續乳腺癌及其他實體瘤的相關PI3K抑制劑研發提供了有利的臨床證據和方向。

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