重磅| 全球首個EZH2抑制劑獲FDA批准上市!

美國時間2020年1月23日，FDA宣布批准全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat重磅上市，批准的適應症為不適用於手術切除的轉移性或晚期的上皮樣肉瘤（ES）。EZH2靶點是近年表觀遺傳抗腫瘤領域研究的熱門靶點，作為專注於該領域研究的Epizyme公司，憑藉Tazemetostat在罕見性上皮樣肉瘤上的臨床突破，享受了加速批准和優先審評的快速通道，率先獲得了EZH2新型靶點藥物的上市。

上皮樣肉瘤（ES）概況

上皮樣肉瘤（Epithelioidsarcoma，ES）是一種極為罕見的軟組織肉瘤（softtissuesarcoma，STS），通常發生在青年和少年，累及手、四肢等皮下組織，診斷之後的中位生存期為30個月，尤其是復發或轉移的患者中，ES更具有威脅性，病人生存期通常少於1年。90%以上的ES患者會發生基因INI1（SWI/SNF的一個亞基，亦稱SMARCB1）缺失，且成為ES的典型診斷特點。當前使用的傳統化療手段，在ES上尤其是轉移性ES並未較好的活性，且毒副作用大、病人生活質量較差。

美國癌症協會預計美國2019年大約有12750例新發STS病例(包括成年人和兒童)，約5270例將會死於STS。當前的治療手段主要有手術治療、放療、化療和靶向治療。其中靶向治療作為近年新型的治療藥物，具備靶向性、毒副作用小的特點，是未來STS治療最具前景的藥物治療方式，如帕唑帕尼，一種VEGFR抑制劑。

表1當前治療軟組織肉瘤（STS）主要手段

數據來源：FDA官網

Tazemetostat被批准的依據

此次FDA批准Tazemetostat主要基於一項名為EZH-202的國際多中心、單臂、臨床II期試驗結果（NCT02601950），入組標準之一是基因INI1缺失。2019年ASCO大會上，Epizyme公布了截至2018年12月的臨床數據，在62例初治和復發的患者中，9例患者出現響應，客觀響應率（ORR）為15%；16例患者疾病得到控制，疾病控制率（DCR）為26%，中位總生存期為82.4周。據悉，在初次治療的ES患者，ORR為25%；患者中位響應時間為41.1周；DCR為42%；在復發和難治性的患者中，DCR達到16%。

表2Epizyme公布截至2018年12月的臨床試驗數據

單純看臨床數據，Tazemetostat並未達到大家的期待，但鑑於ES是一種極為罕見疾病，當前無更有效的手段，此次試驗是至今開展的最大的具備治療希望的ES臨床試驗，證實了有前景的分子靶向單藥治療活性，且安全性和耐受性良好，治療突發不良事件（TEAEs）主要是1級和2級，僅有13%的病人有3級或以上的治療相關的TEAEs。

基於這些臨床獲益和安全性及未滿足的臨床需求，Tazemetostat獲得了FDA腫瘤藥物諮詢委員會（theOncologicDrugAdvisoryCommittee）的11票全票通過。此次FDA批准其上市，讓更多ES患者能夠接受到更好的靶向治療，也讓內科醫生的用藥儲備庫中多了一種全新的選擇。

圖1Tazemetostat結構式

為支持Tazemetostat是前線治療ES的完全批准，Epizyme已經啟動一項全球III期確證性臨床試驗，目標是一線治療ES患者，Tazemetostat聯合Doxorubicin對比Placebo聯合Doxorubicin的1:1隨機對照試驗，大約招募150名患者。Doxorubicin是一種治療軟組織肉瘤（STS）常用的化療藥物，與Tazemetostat的聯用有望進一步提高臨床獲益率。

隨著國家臨床急需境外新藥審評審批政策的落地，預計Tazemetostat將很快通過專門快速通道進入中國市場，將會是中國ES患者的利好消息。

Tazemetostat作用機制

在正常細胞內，SWI/SNF複合物對PRC2複合物起到抑制作用，促進PRC2（含有EHZ2亞基）靶基因的表達，有利於細胞的分化，當SWI/SNF複合物當中的關鍵亞基發生突變或缺失時（如ES中INI1缺失），導致PRC2活性增強，其中的催化亞基EZH2會催化H3K27的三甲基化，造成組蛋白和DNA緊密結合，很多抑癌基因的表達受到抑制，而hedgehog、MYC等信號通路基因等上調，促使細胞增殖，形成腫瘤。

當Tazemetostat特異性作用於靶點EZH2時，因INI1缺失造成的EZH2活性的增強又受到了逆轉抑制，最終染色質的「捆綁和束縛」得到釋放，基因得以正常表達。

圖1azemetostat作用機制

Tazemetostat體外細胞增殖試驗表明[3]，INI1缺失的細胞中，IC50值減小了約100倍，由此可見，INI1缺失和Tazemetostat的協同致死機理，是治療ES的理論依據。

圖2Tazemetostat在INI1缺失細胞中的體外活性

EZH2抑制劑研發方向和潛在適應症

作為EZH2新靶點的「Firstinclass」藥物，Tazemetostat此次批准的適應症僅是發病率極低的上皮樣肉瘤（ES），但可以讓「少人關心少人問」的ES患者看到了繼續延長生命的希望，讓研究EZH2靶點的企業看到了EZH2靶點臨床成藥性的信心。

除了Tazemetostat在ES上獲得了成功，斬獲信心的Epizyme公司近日通過加速審批策略已提交了適應症為至少經歷兩次系統治療失敗的濾泡性淋巴瘤（FL）的NDA申請。2019年美國血液病年會（2019ASH）上，Epizyme公司更新了Tazemetostat在復發難治性FL上的抗腫瘤活性結果。

在EZH2突變型（MT）和野生型(WT)患者上Tazemetostat單藥治療ORR分別為69%和35%，分別有13%和4%的患者達到了完全緩解。安全性方面，耐受良好。在所有招募的99例FL患者，3級或以上治療相關的不良事件（TEAEs）僅有3%出現血小板減少症，2%貧血，1%虛弱，1%疲勞，治療過程中，僅有8%患者因TEAEs中止治療，9%患者降低劑量繼續治療。此外，Tazemetostat還在彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和一些實體瘤上證明了活性。

表3Tazemetostat在r/rFL上的臨床試驗結果

在EZH2靶點的賽道上，除了走在最前列的Epizyme，國際上大藥企均有布局，如Constellation公司CPI-1205/CPI-0209、NovartisMAK683、DaiichiSankyoDS-3201b（EZH1/2）、PfizerPF-06821497等處於臨床早期，臨床試驗適應症為有B細胞淋巴瘤、前列腺癌、小細胞肺癌及其他實體瘤等；在國內EZH2抑制劑如恆瑞的SHR2554也正在臨床I/II期試驗研究中。

表4EZH2抑制劑國內外臨床試驗研究進展

數據來源：美國臨床試驗網

Tazemetostat此次在上皮樣肉瘤（ES）上的加速上市，將會大大鼓舞布局EZH2抑制劑的研發企業繼續推進與EZH2異常相關臨床適應症（包括罕見性疾病）的開發，未來EZH2靶點的適應症將會進一步拓寬，期盼更多EZH2新藥儘早造福患者。

EZH2靶點新藥市場潛力分析

1、EZH2靶點新藥市場空間巨大

EZH2抑制劑目前主要適應症是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL），而NHL根據細胞形態和病理類型分為彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞瘤（CLL/SLL）等亞類。據2018年IARC統計[9]，全球NHL新發病例近51萬例，佔據所有新發癌症病例的2.8%，發病率呈逐漸上升趨勢。

全球範圍內[10]，2018年NHL市場創造了64億美元的收入，較2013年的45億美元大幅增加。2018年抗CD20單抗，即利妥昔單抗和obinutuzumab，在NHL市場佔主導地位，佔銷售額的65％；其次是BTK和PI3Kγ/δ抑制劑，即ibrutinib和idelalisib佔銷售額的19%。按複合年增長率為7.7％預計，到2023年NHL市場將達93億美元。

2、EZH2靶點新藥單藥活性優勢明顯

通過分析不同靶點藥物在復發難治性濾泡性淋巴瘤（r/rFL）單用的臨床數據發現，Tazemetostat單藥在r/rFL(MTEZH2)上ORR高達69%，提示近70%的復發難治性FL(MTEZH2)患者對EZH2抑制劑出現積極響應，單藥活性遠高於BTK抑制劑（包括近日剛剛美國上市的百濟神州澤布替尼）、PI3K抑制劑和BCL2抑制劑。

表5不同靶點藥物在復發難治性FL上的單用療效

數據來源:FDA官網、研發公司官網以及參考文獻

根據最新NCCN指南-B細胞瘤臨床實踐指南（2019.v6），三款PI3K抑制劑（idelalisib，copanlisib和duvelisib）單藥被推薦用於至少經歷2次系統治療的復發難治性FL的治療，而Tazemetostat憑藉在FL上優異的有效性和良好的安全性，被批准似乎只是時間問題，未來上市後勢必會擠佔PI3K抑制劑在指南上的位置，市場競爭一觸即發。

3、EZH2靶點新藥聯合用藥潛力巨大

單個靶點藥物在FL上難以滿足臨床的需求，需要多個靶點藥物聯用或聯合化療方案才能滿足患者所需。

比如，BTK抑制劑儘管在復發難治性FL上的單藥活性不是很理想（如澤布替尼單藥ORR為41%，CR為18%），在與Obinutuzumab聯用後，ORR提高到72%，CR提高到39%；Obinutuzumab作為第三代CD20單抗，在復發難治性FL上的單藥活性也差強人意（ORR為55%，CR9%）,但與化療方案CHOP（cyclophosphamide,doxorubicin,vincristineandprednisone）聯用之後，ORR提高到96%，CR提高到39%，與FC化療方案(fludarabineandcyclophosphamide)聯用之後，ORR提高到了93%，CR提高到50%。

而Tazemetostat憑藉單藥活性在FL（MTEZH2）上的「一枝獨秀」和良好的耐受性，未來若能聯合其他靶點藥物或化療組合方案，很大可能性會超越其他靶點的聯用療效，而這也勢必會考驗著sponsor的深謀遠慮和戰略決策。

表6Tazemetostat在DLBCL上的初期單藥活性

數據來源：Epizyme

此外，在復發難治性彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），EZH2抑制劑Tazemetostat也表現出了單藥治療的活性（I/II期研究NCT01897571）。基於此，Tazemetostat聯合潑尼松龍（Prednisolone）正在開展r/rDLBCL的臨床試驗，Tazemetostat聯合經典的R-CHOP方案進行一線治療DLBCL的治療。

表7EZH2抑制劑聯用方案臨床研究進展

除了在血液系統腫瘤上證實的活性，EZH2抑制劑與AR受體抑制劑、免疫檢查點抑制劑等聯用在一些實體瘤上如前列腺癌、小細胞肺癌、尿路癌、膀胱癌等均有潛在的臨床活性（數據來源：美國臨床試驗網和中國臨床試驗登記平臺）。隨著EZH2靶點的研究深入，未來或許有更多的適應症等待開發，EZH2抑制劑未來市場可期！

EZH2靶點值得FAST-FOLLOW

EZH2靶點值不值得國內藥企開啟FAST-FOLLOW模式？小編認為是非常值得的!有六大理由：

1、臨床成藥的確定性

此次Tazemetostat在ES適應症上被FDA批准上市，證實了EZH2抑制劑的臨床活性，同時如同INI1缺失的ES，更多的基因異常導致EZH2活性增強的腫瘤，都有可成為EZH2抑制劑的適應症。在血液系統腫瘤如FL和DLBCL上，目前EZH2抑制劑在臨床試驗中顯示出了顯著的抗腫瘤活性，Epizyme已進行FL的NDA申請，第二個適應症的上市未來可期。在一些實體瘤上，臨床前的模型證實了EZH2抑制劑的活性，多項臨床試驗也正在開展。

2、良好的開發機遇和時機

目前，EZH2抑制劑大多處於臨床開發的前期，很多臨床試驗在摸索中前進，除了Tazemetostat，多數EZH2抑制劑上市大概至少需要3年的時間,尤其在一些血液系統腫瘤如DLBCL和實體瘤上，可能需要聯合用藥的臨床實驗來提高療效，這就需要更多的時間來探索。國內藥物公司可根據前者積累的經驗，可縮短臨床研發的時間，達到FAST-FOLLOW的目的。

3、聯合用藥方案處於「同一起跑線」

EZH2抑制劑的聯合用藥是大勢所趨，各大公司均在臨床試驗嘗試不同的方案，比如Epizyme計劃使用Tazemetostat聯合R2（來那度胺和利妥西單抗，一種無化療藥物的組合方案）進行III期試驗，期望進一步提高單藥的活性。

能否達到聯合用藥的臨床期望？成功率有多大？能否升級為一線治療方案？哪種組合方案最有效？一切還是未知，而正是這些不確定性給國內的醫藥公司提供了「彎道超車」的機會和可能，誰能發現最有效最安全的聯合方案，誰便可以像羅氏的R-CHOP(利妥昔單抗聯合CHOP)方案治療NHL一樣，問世以來「一直被追趕，從未被超越」。

4、潛在適應症多而廣

EZH2抑制劑首先被批准的應該是上皮樣肉瘤（ES此次批准）和濾泡性淋巴瘤（已進行NDA），還有更多淋巴瘤的亞類還需要EZH2抑制劑的臨床試驗驗證，比如慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、伯特基淋巴瘤（BL）等。

目前，以免疫化學療法為主的一線治療手段，對於體質偏弱和老年患者難以耐受，亟需新型的可耐受的有效的靶向藥物衝擊一線。此外，多項機制研究證實EZH2在一些實體瘤上均有表達異常。更多更廣的潛在適應症和針對性用藥患者人群還需要不同企業的EZH2抑制劑去進一步開闢。

5、國內市場尚未形成同質化競爭

現國內只有恆瑞一家的EZH2抑制劑在臨床I/II期，尚未形成同質化惡性競爭，EZH2靶點藥物研發相比於目前「高溫90度」的基因突變驅動疾病的抑制劑，初創公司未來更具有「強勢逆襲」的可能性和在未來激烈的市場競爭中生存的空間。

6、EZH2抑制劑市場前景廣闊

單一從非霍奇金淋巴瘤市場看，到2023年，NHL市場預計將達到將近100億美元。而小分子靶向藥物研發成本相對較低，藥物可及性強，一旦EZH2抑制劑在發病率較高的淋巴瘤（比如DLBCL、FL）上取得顯著療效和實體瘤上取得突破進展，將會強勢競爭和滲透生物藥和其他靶點抑制劑的市場份額。

此外，儘管某一些亞類淋巴瘤發病人群相對較少，比如濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)等，但這些病理亞類屬於惰性淋巴瘤，進展緩慢，患者生存期長，需要長期服用藥物，需要提高生存質量。臨床需求決定研發方向，EZH2抑制劑前景無限。

展望

EZH2靶點是非常有前景的抗腫瘤藥物靶點之一，但由於表觀調控機制的複雜性和不確定性，也充滿巨大風險和挑戰。此次作為首創藥（Firstinclass）的Tazemetostat重磅上市，必將激發工業界和學術界對表觀遺傳靶點的研發熱情。未來EZH2抑制劑的適應症有多少？市場份額有多大？哪一款EZH2抑制劑能成為最強（Bestinclass）？讓我們拭目以待！

參考資料：

[1]EpizymeAnnouncesFDAFilingAcceptanceofNewDrugApplicationandPriorityReviewforTazemetostatfortheTreatmentofEpithelioidSarcoma

[2]EpizymeReportsUpdatedDatafromPhase2TrialofTazemetostatforEpithelioidSarcomaat2019ASCOAnnualMeeting

[3]KnutsonSK,WarholicNM,WigleTJ,etal.DurabletumorregressioningeneticallyalteredmalignantrhabdoidtumorsbyinhibitionofmethyltransferaseEZH2[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2013,110(19):7922-7927.

[4]DrugsApprovedforSoftTissueSarcoma-NationalCancerInstitute[EB/OL].https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/soft-tissue-sarcoma.

[5]NewTreatmentApprovedforSoftTissueSarcoma-NationalCancerInstitute[EB/OL].https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2016/fda-olaratumab-sarcoma.

[6]KeyStatisticsforSoftTissueSarcomas[EB/OL].https://www.cancer.org/cancer/soft-tissue-sarcoma/about/key-statistics.html.

[7]李小秋,李甘地,高子芬,etal.中國淋巴瘤亞型分布:國內多中心性病例10002例分析[J].診斷學理論與實踐,2012,11(2):111-115.

[8]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2018,68(6).

[9]FreddieB,JacquesF,IsabelleS,etal.GlobalCancerStatistics2018:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2018.

[10]Chaudharietal.Non-Hodgkinlymphomatherapylandscape[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2019,18(9).

[11]Obinutuzumab(GA101)plusCHOPorFCinrelapsed/refractoryfollicularlymphoma:resultsoftheGAUDIstudy(BO21000).

—END—