文 | 藥瘋
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白血病,從早年的聞之色變,到今天的長期生存,雖仍為重疾但卻不再無從下手。格列衛開闢了白血病靶向藥物的先河,雖為神藥但仍不能包治百病;且即使是在白血病的疾病範疇,如急性髓性白血病,也直至近年才相繼有靶向藥產出;而其中的FLT-3抑制劑,正在逐步體現其臨床價值。
急性髓性白血病流行病學特點
急性髓性白血病(AML),約佔成人白血病的70%。據美國癌症協會(ACS)預測,2018年美國AML新確診病例為1.9萬例、西歐為1.3萬例、日本5500例;而進一步,由美國國家癌症研究所(NCI)數據統計,2020年美國將有大約20,000例AML新增病例,而5年總生存率近為24.0%。在我國,據估計2018年中國有19,700例AML新增病例,預計到2030年將達到24,200例。
圖1.1 北美地區近15年不同癌種的5年總體生存率
圖源:Blood Reviews 36 (2019) 70–87
FLT-3靶點成藥特點
自2017年,AML領域靶向藥物相繼產出,其中FLT-3抑制劑佔比較大,且已有數十個候選藥物已進入到臨床開發。
Fms樣酪氨酸激酶3(FLT-3),其與幹細胞生長因子受體(c-Kit)、巨噬細胞集落刺激因子受體(Fms)以及血小板源性生長因子受體等均同屬於Ⅲ型受體酪氨酸激酶;主要分布於造血細胞和神經組織,也存在於胎盤、性腺和腦組織,其對造血細胞和淋巴細胞的增殖起關鍵作用。
1996年,首次報導了AML患者FLT-3近膜區存在串聯重複突變,隨後多項研究報導,FLT-3基因突變還存在累及酪氨酸激酶結構域(FLT-3-TKD)的點突變。在AML患者中,FLT-3-ITD和FLT-3-TKD這2種突變類型可同時或單獨存在,且兩種突變均可活化FLT-3酪氨酸激酶。當FLT-3受體的細胞膜外結構域與配體結合後,FLT-3會與相應的配體形成二聚體複合物從而使活化環開啟,此時底物蛋白連接到ATP結合位點上從而催化底物蛋白的磷酸化,激活下遊的磷脂醯肌醇-3-羥激酶(PI3K)通路和Ras通路。
圖2.1 FLT-3受體及相關通路
圖源:https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.06.011
FLT-3抑制劑已上市的傳統多靶點藥物
已上市的第1代FLT-3抑制劑,均為多靶點抑制劑,代表品種分別為索拉非尼(2005年)、舒尼替尼(2006年)、帕納替尼(2013年)、卡博替尼(2013年),對FLT-3的IC50值在1-60nM之間;且銷售額方面,索拉非尼和舒尼替尼都是年銷>10億美元的重磅品種。
表3.1 已上市的第1代FLT-3抑制劑
FLT-3抑制劑近5年上市的新品種
由於1代藥物均為多靶點藥物,故存在一些不可避免的副作用,如腹瀉、厭食、疲勞、噁心、皮疹、痤瘡、關節痛,等等;由此,更為高效的FLT-3抑制劑相繼開發並獲批上市,且適應症主要集中於急性髓性白血病。
Midostaurin(米哚妥林)
由諾華開發,對FLT-3的IC50值為3nM,對PKC也有強力抑制作用。2004年7月EMA批准米哚妥林用作治療AML的孤兒藥,2010年8月EMA又批准米哚妥林用作治療肥大細胞增多症的孤兒藥;2009年7月和2010年4月,FDA批准米哚妥林用作治療AML和肥大細胞增多症的孤兒藥。2017年4月獲FDA批准上市,9月獲EMA批准上市。
重要臨床信息
一項隨機、雙盲的安慰劑對照試驗,共納入717名新確診的FLT-3突變的AML患者,結果顯示米哚妥林聯合標準化療組的總生存率優於安慰劑聯合化療組;聯合米哚妥林組患者和聯合安慰劑組患者的中位無病生存期分別為26.7個月和15.5個月。
Gilteritinib(吉特替尼)
開發公司為日本壽製藥株式會社與安斯泰來,是首個用於治療內部串聯複製或激活點突變基因FLT-3/AXL陽性、復發或難治性AML的新型靶向藥物。2018年9月獲PMDA批准上市,2018年11月獲FDA批准上市,2019年10月獲EMA批准上市。為FDA快速通道和孤兒藥資格品種;劑型為口服片劑,每日一次。
重要臨床信息
入組患者為對一線療法難治或治療後復發的FLT-3突變急性髓性白血病成人患者,將吉特替尼與挽救性化療進行了比較,研究的主要終點是總生存期。該研究共入組了371例復發或難治性AML患者,骨髓或全血中FLT-3突變陽性。研究中,患者以2:1的比例隨機分配接受吉特替尼或挽救性化療。結果顯示,與標準挽救性化療組相比,吉特替尼治療組OS表現出顯著統計學意義。吉特替尼治療組中位OS為9.3個月,挽救性化療組中位OS為5.6個月;吉特替尼治療組一年生存率為37%,挽救性化療組為17%。
Quizartinib(奎扎替尼)
最初由Ambit Biosciences開發,2014年11月第一三共製藥收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib的權益,2019年6月獲PMDA批准上市。該品種對FLT-3-ITD和FLT-3-WT都有很好的抑制活性(IC50分別為1.1和4.2nmol·L-1)。Quizartinib對復發或難治性AML患者都獲得了較好的緩解率,平均總生存期為34.1周,1年生存率為36%。
重要臨床信息
第23屆EHA大會上公布了該品種的重要數據,367例FLT-3-ITD突變的AML患者在標準一線AML治療後疾病難治或復發,以2:1的比例隨機接受口服單藥quizartinib或補救性化療。結果顯示quizartinib延長了具有FLT-3-ITD基因突變的致命形式的AML患者的總生存期。與接受補救性化療的患者相比,接受quizartinib的患者的死亡風險降低24%、總生存期顯著延長(中位OS:6.2個月vs 4.7個月)。接受quizartinib的患者在一年時的生存率是27%,而接受補救性化療的患者為20%。與化療相比,Quizartinib是第一個可口服的FLT-3抑制劑單劑,可延長總體存活率,死亡風險降低24%。
未來可期?
綜上,即為FLT-3抑制劑的靶點、適應症及上市藥物開發情況。靶點方面,已屬於成熟的成藥靶點;適應症方面,現主要聚焦於急性髓性白血病;上市藥物,已逐漸由多靶點轉向為高活性高選擇性抑制劑,完全符合一個成藥靶點的藥物開發邏輯。但,也許是由於適應症範疇以及上市時間短的原因,近年來上市的品種尚未表現出搶眼的市場價值。不過,值得關注的是,該靶點在研藥物已有數十個,開發的廣度和深度都在擴展,未來的潛力還是很值得期待的。
參考:
1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211349s000lbl.pdf.
2.腫瘤藥學/2019年12月第9卷第6期
3.FDA官網數據
4.Pharmacodia/pharmaproject資料庫
5.Blood Reviews 36 (2019) 70–87
6.https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.06.011
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