{磷酸二酯酶（PDEs）具有水解細胞內第二信使環磷酸腺苷（cAMP）或環磷酸鳥苷（cGMP）的功能，降解細胞內cAMP或cGMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。cAMP和cGMP對於細胞活動起著重要的調節作用。而其濃度的調節主要由核苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內分布廣泛，生理作用涉及多個研究領域。}
目前已有多個PDEs抑制劑上市，多用於治療心臟疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘及勃起功能障礙，如甲腈吡酮、西洛他唑、氨力農、依諾昔酮（PDE3抑制劑），阿普斯特、羅氟司特、西洛司特（PDE4抑制劑），西地那非、伐地那非、他達那非（PDE5抑制劑）。近年來，PDEs作為新的治療靶點，在神經退行性疾病和精神疾病領域引起廣泛關注。
磷酸二酯酶2A（PDE2A）是11個PDEs（PDE1-PDE11）家族中的一員，由基因PDE2A編碼。該酶於1970年由Beavo等人在牛腎上腺和心臟組織中分離所得，主要分布在腦、心臟、神經元中，此外，在血小板、肺、巨噬細胞、內皮細胞、腎上腺、肝、胎盤、骨骼肌和胰腺中也有分布。然而，免疫組織化學和免疫印跡研究顯示，PDE2A在腦中最為富集，多個人體組織間PDE2A mRNA表達水平的比較也證實了這一點。PDE2A是cGMP刺激的磷酸二酯酶．對cAMP和cGMP水解的Vmax是相似的，但對cGMP的表觀Km稍低些，當與cGMP結合後，酶經歷構象變化後對cAMP的Km降低了10倍，它能調節cAMP和cGMP通路之間相反的交互作用。在大腦的神經元細胞中，如果PDE2A的活性受到抑制，則能選擇性地增加神經元和海馬區的cGMP濃度水平，從而增強神經元的塑性，能夠改善記憶功能。
EHNA(erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine)是最早報導的選擇性PDE2A抑制劑，對PDE2A的抑制比其他PDE同工酶高50倍以上。但EHNA同時也是腺苷脫氨酶強抑制劑，所以在治療應用上受到限制，目前生物活性實驗中經常用它作為參照標準來研究PDE2A抑制劑的活性。2002年，拜耳研發的口服PDE2A抑制劑BAY-60-7550，用於痴呆的潛在治療是該靶點的一大突破。該化合物可增強小鼠識別物體的記憶生成及鞏固、逆轉壓力誘導的認知損害、改善壓力誘導的海馬CA1區重塑、修復慢性壓力下行為改變、調節抗細胞凋亡因子並影響聽覺信息處理。但2003年拜耳宣布將停止此分子的研發。除此之外，2011年輝瑞對PF-05180999進行了評價其安全性、耐受性及藥代動力學學的臨床I期試驗，目標在於將此化合物用於精神分裂症及偏頭痛治療。但基於安全性考慮，輝瑞似乎已經放棄了該化合物的研究，至今再也沒有其進展報告。目前還在臨床I期階段的藥物有SF1126和TAK-915，還沒有此靶點的抑制劑上市。
磷酸二酯酶10A（PDE10A）幾乎只表達於紋狀體，其抑制劑可增加該部位cAMP 和cGMP水平。PDE10A與亨廷頓舞蹈症和帕金森症候群的發病有關，該發現為神經/精神疾病的治療提供了新的方向。自2009年以來，PDE10A抑制劑的研發呈現蓬勃發展狀態，2003～2008年僅有一個在研PDE10A抑制劑，目前有27個在研。雖然該靶點的抑制劑還未有藥物上市或處於臨床III期階段，但臨床II期有3個，臨床I期有2個。PDE2A和PDE10A在研臨床藥物的詳細信息如表所示。
值得注意的是，PDE2A和PDE10A在腦部的表達是互補的，當PDE2A在海馬及皮質高表達時，PDE10A在紋狀體也表達也較高，這為PDE2A和PDE10A雙重抑制劑的設計提供了基礎。
表1 PDE2A和PDE10A在研臨床藥物
參考文獻：
[1] Claire Lugnier; Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents; Pharmacology & Therapeutics, 2006, 109: 366.
[2] 王曉英, 吳俊芳, 張均田；選擇性磷酸二酯酶抑制劑研究進展；中國藥理學通報，2000, 16(2): 121.
[3] Andrés A. Trabanco, Peter Buijnsters, Frederik J. R. Rombouts. Towards selective phosphodiesterase 2A (PDE2A) inhibitors: a patent review (2010 - present). Expert Opinion on Therapeutic Patents, Published online: 30 Jun 2016.
[4] 趙新筠, 陳喜, 湛昌國. 磷酸二酯酶2(PDE2)結構及其選擇性抑制劑的研究進展.有機化學，2009，29(2): 159-165.
[5] Informa 資料庫，檢索日期：2016年8月8日。