​磷酸二酯酶(PDEs) 概論

2021-01-16 兩分鐘全科


磷酸二酯酶(PDEs) 是一系列水解cAMP 及 cGMP 的水解酶，是調節 cAMP 和 cGMP 水平的重要環節，針對 PDEs 尤其是 PDE3 和 PDE5 的幹預對於心力衰竭治療有著重要意義。

 

環磷酸腺苷(cAMP)與環磷酸鳥苷(cGMP)是細胞內重要的第二信使，心肌細胞的活動也與他們密切相關。

cAMP 由腺苷酸環化酶催化三磷酸腺苷形成，其降解由不同磷酸二酯酶(PDEs)催化PDEs 是能夠催化水解環磷酸核苷磷酸二酯鍵。


cGMP 由鳥苷酸環化酶在心肌細胞中的主要作用似乎與cAMP 相反催化三磷酸鳥苷形成，其降解由相應的具有 cGMP 活性的 PDEs 催化，它在心肌細胞中的主要作用似乎與 cAMP 相反。



第一類特異性水解cAMP，包括 PDE4、PDE7 和 PDE8；

第二類特異性水解 cGMP，包括 PDE5、PDE6 和 PDE9；

第三類能夠水解 cAMP 和 cGMP，包括 PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和 PDE11。




哺乳動物體內的PDE 種類有從 PDE1 到 PDE11 十一個種類。

 

PDE1：分布於平滑肌、心臟、肺、神經系統、生殖系統等；其作用包括調節平滑肌細胞收縮增殖、調節精子活動、調節免疫細胞功能等；

 

PDE2：分布於腎上腺、神經系統、平滑肌、巨噬細胞、內皮細胞等;其功能包括調節 cGMP 和 cAMP之間的相互作用、調節腎上腺的分泌作用、調節神經系統活動、心肌鈣離子通道活性等；

 

PDE3：分布於心臟、血管平滑肌、血小板、腎、肝、免疫細胞等;其作用包括:調節心肌收縮力、血小板聚集、血管平滑肌收縮、腎素釋放及胰島素信號轉導等；

 

PDE4:分布於被廣泛表達於各種組織內。其作用包括調節腦功能、調節單核細胞及巨噬細胞功能、血管平滑肌細胞增殖等；

 

PDE5:分布於心臟、血小板、血管平滑肌、腦、腎、肺和骨骼肌;其主要作用包括調節血管收縮，尤其是陰莖和肺部血管的舒縮，同時通過調節 NO-cGMP 信號系統調節血小板聚集等；

 

PDE6:分布於視覺系統中;其主要作用在於調節眼部視覺信號的傳輸；

 

PDE7:分布於免疫系統、骨骼肌、內皮細胞、神經系統等;主要被報導作用於 T 細胞的活化及免疫調節方面；

 

PDE8:分布於睪丸、脾、消化系統、腎、神經系統、心臟等;可調節心肌細胞對β 受體激動的反應及 T 細胞活化等功能；

 

PDE9:廣泛分布於各種組織內，其作用尚鮮為人知，可能與腦組織中的 NO-cGMP 信號相關；

 

PDE10:在腦、睪丸、甲狀腺等組織中高表達;其功能與調節學習和記憶功能相關；

 

PDE11:在骨骼肌、前列腺、睪丸、甲狀腺、唾液腺及肝等組織中表達。其功能可能與精子的發育和功能相關。

 

心血管系統疾病的治療靶點主要集中於在心血管系統作用突出的 PDE3 和 PDE5；

 

PDE3對cAMP與 cGMP均有水解能力：但對於cAMP的水解能力約為cGMP的十倍。PDE3有兩種基因亞型：PDE3A與PDE3B,分別位於染色體11與12上，由於起始密碼子的不同，PDE3A又可分為PDE3A1、PDE3A2和 PDE3A3三種亞型,主要分布於心臟、血小板、血管平滑肌及卵母細胞中,具有調節心肌收縮力、血小板聚集、血管平滑肌收縮、卵母細胞成熟及腎素釋放等作用。PDE3B只有一種亞型PDE3B1，主要分布於脂肪細胞、肝細胞、精母細胞以及胰腺中，主要參與調節胰島素，胰島素樣生長因子以及瘦素的信號傳導，在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中發揮著重要的作用。PDE3選擇性抑制劑主要有西洛他唑、西洛醯胺、米力農、氨力農、依諾昔酮和氰胍佐旦等。


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