酶的抑制作用與抑制劑（三）

2020-10-18 lcy1971

酶的抑制劑分為可逆抑制劑與不可逆抑制劑。可逆抑制劑通過非共價鍵與酶可逆結合，所以可用透析法除去，使酶活性恢復。根據抑制劑與底物的關係，典型的可逆抑制分為三種類型：

（1）競爭性抑制（competitive inhibiton） 抑制劑結構與底物類似，與酶形成可逆的EI複合物但不能分解成產物P。抑制劑與底物競爭活性中心，從而阻止底物與酶的結合。可通過提高底物濃度減弱這種抑制。最典型的例子是丙二酸對琥珀酸脫氫酶的抑制。競爭性抑制劑使Km增大，Km'=Km×(1+[I]/Ki)，Vm不變。

競爭性抑制，引自百度圖片

競爭性抑制最常見，磺胺類藥物就是競爭性抑制劑，如對氨基苯磺胺。它與對氨基苯甲酸相似，可抑制細菌二氫葉酸合成酶，從而抑制細菌生長繁殖。人體可利用食物中的葉酸，而細菌不能利用外源的葉酸，所以對此類藥物敏感。抗菌增效劑TMP可增強磺胺的藥效，因為其結構與二氫葉酸類似，可抑制細菌二氫葉酸還原酶，但很少抑制人體二氫葉酸還原酶。它與磺胺配合使用，可使細菌的四氫葉酸合成受到雙重阻礙，嚴重影響細菌的核酸及蛋白質合成。

競爭性抑制的動力學特點

植物中的某些生物鹼如毒扁豆鹼是膽鹼酯酶的競爭性抑制劑，含叔胺基團，與乙醯膽鹼類似，能抑制膽鹼酯酶活力。所以食用未完全煮熟的扁豆，會造成胃腸道平滑肌痙攣，導致噁心嘔吐等症狀。

過渡態底物類似物也可以作為競爭性抑制劑。因為酶與過渡態的親和力更高，所以這種抑制劑的效率比一般的基態底物類似物高得多。例如，磷酸乙二醇羥胺是酵母醛縮酶的過渡態底物類似物，其Ki為10-8 mol/L,而正常底物磷酸二羥丙酮的Km是4ⅹ10-4 mol/L。也就是說，其結合能力比磷酸二羥丙酮高4萬倍。而一種針對小牛腸腺苷脫氨酶的過渡態類似物：嘌呤核苷水合物，結合能力比底物高一億倍。

（2）非競爭性抑制（noncompetitive inhibiton） 酶可以同時與底物和抑制劑結合，兩者之間沒有競爭。但形成的中間物ESI不能分解生成產物，因此酶活降低。非競爭性抑制使Km不變，Vm變小，Vm』= Vm/(1+[I]/Ki)。

非競爭性抑制，引自百度圖片

非競爭抑制劑與酶活性中心以外的基團結合，其中很多是通過與巰基結合，破壞酶的構象，例如一些含金屬離子（銅、汞、銀等）的化合物。亮氨酸是精氨酸酶的非競爭抑制劑，EDTA絡合金屬引起的抑制也是非競爭抑制，比如對需要鎂離子的己糖激酶的抑制。

非競爭性抑制的動力學特點

（3）反競爭性抑制（uncompetitive inhibiton） 酶與底物結合後才能與抑制劑結合，複合物不能生成產物。反競爭性抑制劑使Km和Vm都變小，Km』= Km/(1+[I]/Ki)，Vm』= Vm/(1+[I]/Ki)。因為Kcat/Km=(Vm/Km)*[E],所以反競爭性抑制時專一性常數不變。

反競爭性抑制，引自百度圖片

氰化物對芳香基硫酸酯酶的抑制屬於反競爭性抑制。另外，對於桌球機制的雙底物反應，一個底物的競爭性抑制劑，同時是另一個底物的反競爭性抑制劑。

反競爭性抑制的動力學特點

除了上述三種典型的抑制類型外，還存在混合型抑制，是非競爭性抑制與其它兩種分別混合共存的情況。競爭性抑制與反競爭性抑制的機理存在衝突，所以二者無法並存。

相關焦點

  • 酶的抑制作用與抑制劑（一）
    使酶活力下降，但不引起酶蛋白變性的作用稱為抑制作用（inhibition）。能引起抑制作用的物質叫做酶的抑制劑（inhibitor）。研究抑制作用有助於對酶的作用機理、生物代謝途徑、藥物作用機制等深入了解。抑制劑與酶分子上的某些必需基團反應，引起酶活力下降，甚至喪失，但並不破壞整體構象，所以不會使酶變性。
  • 酶的抑制作用與抑制劑（二）
    不可逆抑制劑可分為專一性與非專一性兩大類。專一性不可逆抑制劑只與活性部位的基團反應，與其它基團不反應，所以抑制劑與酶以固定的比例反應，即所謂有化學計量關係。同時，酶與抑制劑作用後會完全失活，抑制劑與失活的酶也不再發生反應。因為抑制劑需要進入活性中心才能起作用，所以當有大量底物存在時，底物先與酶的活性部位結合，抑制作用就會減弱，稱為底物保護作用。
  • 蘿蔔硫素（SFN）對尿素酶抑制活力的重大意義
    尿素酶在生物科學史上發揮了不可預見的作用：（i）尿素酶是第一個被結晶的酶（從洋刀豆中結晶），引起JB Sumner將特定的生物活性歸因於純蛋白質，從而掀起了20世紀最激烈的科學辯論之一； （ii）尿素酶是第一個在活性位點需要兩個鎳原子的酶； （iii）尿素酶是由除幽門螺桿菌外的幾種重要的人類感染因子大量合成的
  • 科學家找出新絲氨酸水解酶抑制劑
    以前的研究已證實，阻止絲氨酸水解酶的化學物可「化身為」藥物治療肥胖、糖尿病以及阿茨海默病，並正在測試這種藥物在治療疼痛、焦慮和抑鬱方面的效果。人體細胞中有200多種絲氨酸水解酶，其中一些絲氨酸水解酶還沒有找到抑制其活動的抑制劑，新研究擴展了可使用的抑制劑範圍。
  • 酶的反饋抑制
    酶的競爭性抑制劑與底物具有類似的結構，通過競爭酶的活性部位而抑制酶促反應，非競爭抑制劑與酶的非活性部位結合
  • 酶的兩種抑制劑:鳩佔鵲巢&釜底抽薪
    分類：基礎具體知識點：在正常的情況下，底物和酶在空間結構上，在酶的活性位點相結合。接著酶會起到催化的作用，使底物變為產物，完成化學反應。正常的樣子（圖源：普通生物學）在這個過程中，酶的活性部位與底物的空間結構相契合，是酶能夠發揮專一性催化作用的關鍵。在自然界中，有時是存在酶的抑制劑的，根據作用機理不同，可分為兩種類型。酶的抑制劑，可以作為了解，在考題中偶有涉及。
  • 一文讀懂α-葡萄糖苷酶抑制劑 | 用藥「泌」訣
    原創 袁世加 醫學界內分泌頻道你眼中的α-葡萄糖苷酶抑制劑是什麼樣子的？α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）是一種臨床常見的降糖藥物，但它到底是一種怎樣作用的降糖藥物，不同的AGI之間又有怎樣的區別呢？今天我們一起來了解一下。
  • 一文讀懂α-葡萄糖苷酶抑制劑!|用藥「泌」訣
    你眼中的α-葡萄糖苷酶抑制劑是什麼樣子的？　　α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）是一種臨床常見的降糖藥物，但它到底是一種怎樣作用的降糖藥物，不同的AGI之間又有怎樣的區別呢？今天我們一起來了解一下。　　糖類是人體最主要的供能物質，食物中的糖包括多糖（澱粉）、雙糖（包括麥芽糖、蔗糖等）、單糖（包括葡萄糖、果糖以及半乳糖）。除單糖可以直接由小腸上皮細胞吸收入血外，其餘均需經α-葡萄糖苷酶水解轉化成單糖才能利用，也就是說如果抑制了α-葡萄糖苷酶活性就可以減少糖的吸收。
  • B肝在研新藥兩項靶點，核糖核酸酶H或核心抑制劑，詳解作用機制
    在介紹過直接作用抗病毒藥物如核苷（酸）類似物（NAs）、HBV附著/進入抑制劑、基因編輯策略：cccDNA形成抑制劑、RNA幹擾這4項靶點後，另有2種新靶點用於開發慢性B肝新藥，那就是核糖核酸酶H（RNase H）靶向性和核衣殼組裝抑制劑或稱核心抑制劑。
  • 磷酸二酯酶天然抑制劑的研究進展
    Erthro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl] ademine（EHNA）是PDE2抑制劑（IC50＝0.8 μmol/L），常作為參照物用於PDE2抑制活性檢測，但由於其抑制腺苷脫氨酶的活性非常好，因此在應用上受到很多限制。
  • PNAS:片段篩選發現HIV逆轉錄酶抑制劑
    基於片段篩選的方法可用於發現新的活性位點或變構抑制劑以進行治療幹預。在該項研究中，研究人員利用飽和轉移磁共振和體外活性實驗的方法，發現了HIV-1逆轉錄酶的片段抑制劑，與非核苷酸類的RT抑制劑（NNRTI）和核苷酸RT抑制劑（NRTI）相比，這種片段抑制劑在化學結構和作用機制上存在很大不同。
  • 質子泵抑制劑的藥物特性與臨床安全性_質子泵抑制劑_H+-K+-ATP酶...
    組胺、胃泌素和乙醯膽鹼等各種分子作用於相應受體後，通過第二信使環磷酸腺苷（cAMP）激活各種蛋白激酶，最後作用於質子泵，刺激胃酸分泌。因此質子泵是胃酸分泌最重要、最終環節。質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）通過與質子泵特異性結合，使其失活，達到抑制胃酸分泌的作用。
  • 新型抑制劑的作用及機制
    此研究很好地闡明了R-2HG在腫瘤發生發展過程中作為一把雙刃劍的功能：IDH突變導致R-2HG的聚集促進腫瘤發生；R-2HG可以通過抑制原癌基因FTO去甲基化酶的功能發揮抗癌的作用（詳見BioArt報導：Cell丨FTO第二磅！重審IDH突變在白血病中的作用）。
  • 胺基酸衍生物代謝（三）
    滅活組胺的酶有兩種：二胺氧化酶（DAO）和組胺N-甲基轉移酶（HNMT）。DAO（EC 1.4.3.22）也稱為組胺酶，可以氧化脫氨多種胺類，包括組胺，腐胺，亞精胺等，主要在外周組織中起作用。HNMT（EC 2.1.1.8）主要分布在中樞神經系統。釋放到細胞外的神經遞質會被鄰近神經元或星形膠質細胞吸收，以免神經元過度活化。
  • 福建衛生考試醫學基礎知識:酶的抑制劑有哪些
    1.不可逆性抑制劑不可逆抑制劑主要與酶共價結合，降低酶活性。共價結合結合緊密，不能用簡單透析、稀釋等物理方法除去抑制作用。2.可逆性抑制劑可逆性抑制劑通過非共價鍵結合，結合力弱，因此既能結合，又易解離，迅速的達到平衡。可逆性抑制劑又分為競爭性抑制劑和非競爭性抑制劑兩大類。
  • 酶活性的調節方式（二）
    非競爭性抑制不影響酶與底物的結合，即Km不變，但Vm減小。反競爭性抑制使Km和Vm都減小。而負別構調節則使Km增大，Vm不變。所以它與各種可逆抑制劑的原理和動力學特徵都是不同的。共價調節是通過共價反應使酶在活性形式與非活性形式之間轉變。最典型的例子是動物組織的糖原磷酸化酶，它催化糖原分解產生葡萄糖-1-磷酸。這個酶有兩種形式：高活性的磷酸化酶a和低活性的磷酸化酶b。
  • :一種新型分枝桿菌F-ATP合成酶抑制劑的發現
    抑制細菌呼吸作用是開發新抗菌藥物的一個有效途徑，結核分枝桿菌的電子傳遞鏈及ATP合成酶的組成如上圖所示，其中2012年FDA批准的耐多藥結核病貝達喹啉（BDQ）即為結核分枝桿菌F-ATP合成酶首個上市的抑制劑；近年來貝達喹啉臨床耐藥日益嚴重，發現具有新作用方式的F-ATP抑制劑是克服貝達喹啉耐藥的有效途徑
  • 競爭性抑制劑和非競爭性抑制劑
    圖1:酶促反應原理示意圖[1]2.競爭性抑制劑與非競爭性抑制劑根據抑制劑與酶的作用方式及抑制作用是否可逆，可把抑制作用分為兩大類：不可逆的抑制作用和可逆的抑制作用。抑制劑與酶的必需基團以共價鍵結合引起酶活力喪失，不能用物理方法除去抑制劑而使酶復活的，稱為不可逆抑制，也稱為酶的修飾抑制。抑制劑與酶以非共價鍵結合而引起酶活力降低或喪失，能用物理方法除去抑制劑而使酶復活，這種抑制作用是可逆的，稱為可逆抑制。競爭性抑制劑和非競爭性抑制劑均屬於可逆的抑制劑。
  • 磷酸二酯酶2A(PDE2A)和磷酸二酯酶10A (PDE10A)抑制劑研發進展
    {磷酸二酯酶（PDEs）具有水解細胞內第二信使環磷酸腺苷（cAMP）或環磷酸鳥苷（cGMP）的功能，降解細胞內cAMP或cGMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。cAMP和cGMP對於細胞活動起著重要的調節作用。而其濃度的調節主要由核苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內分布廣泛，生理作用涉及多個研究領域。
  • 酶活性的調節方式（一）
    酶的活性調節主要包括四種方式：變構調節、共價修飾調節、酶原激活以及調節蛋白的調控。有些酶屬於別構蛋白，即在專一性效應物的誘導下，結構發生變化，使催化活性改變，稱為變構酶或別構酶（allosteric enzyme）。使酶活增加的效應物稱為正調節物，反之稱為負調節物。變構酶都是寡聚酶，分子中除活性中心外還有別構中心（調節中心）。