Cancer Discov:重大突破!Galectin-3抑制劑有望治療對KRAS上癮的癌症

2020-12-05 生物谷

殺傷性T細胞包圍著癌細胞，圖片來自NIH。


2017年9月26日/

生物谷

BIOON/---儘管KRAS是與侵襲性癌症相關聯的主要癌基因之一，但是旨在阻斷KRAS功能的藥物在臨床環境中並不能夠阻止癌症進展。到目前為止，KRAS仍然是「無藥可靶向的（undruggable）」。

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究人員報導大約一半的起源自KRAS突變的肺癌和胰腺癌在疾病進展期間對這個基因上癮。通過理解導致這些癌症繼續依賴於KRAS才能存活的機制，他們能夠鑑定出一種能夠靶向它的藥物。相關研究結果於2017年9月11日在線發表在Cancer Discovery期刊上，論文標題為「Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers」。

論文通信作者、加州大學聖地牙哥分校醫學院知名的病理學教授David Cheresh博士說，「某些腫瘤利用KRAS突變體協助它們吸收營養物和處理毒素來促進它們存活，這就導致它們對KRAS上癮。其他的不以這種方式使用KRAS的

腫瘤

能夠在它不存在時做到這一點，即便它仍然是引發癌症所必需的。基於我們發現的一種

生物標誌物

，我們如今知道哪些癌症對它上癮，哪些癌症不會。」

針對95%的發生KRAS突變的胰腺癌和高達30%的發生KRAS突變的非小細胞肺癌，當前尚無有效的治療方法。這些研究人員發現蛋白Galectin-3結合到細胞表面受體整合素avb3上，會增強KRAS突變體帶來的優勢，從而產生一種獨特的弱點，讓現有的藥物去靶向。

Cheresh團隊發現一種被稱作GCS-100的Galectin-3抑制劑在體外能夠殺死對KRAS上癮的癌細胞，並且在模式小鼠體內能夠阻止對KRAS上癮的腫瘤進展。重要的是，他們發現僅當

腫瘤

表達整合素αvb3時，它才對這種藥物作出反應。

Cheresh說，「這可能是成功地靶向發生KRAS突變的癌症的首批方法之一。在此之前，我們不明白僅某些由KRAS突變引發的癌症繼續對這種突變上癮。如今，我們理解整合素αvb3表達導致對KRAS上癮。我們認為這些成癮的癌症對利用Galectin-3抑制劑靶向這種通路最為敏感。」

這些研究人員寫道，幹擾這種通路的起源可能比阻斷單個由KRAS促發的功能更有希望。考慮到他們發現在臨床前模型中，對KRAS上癮的癌症對Galectin-3抑制劑高度敏感，下一步將是在攜帶著表達KRAS突變體和整合素αvb3的

腫瘤

的患者體內對一種目前可用的Galectin-3抑制劑進行測試。

Cheresh說，「KRAS突變影響著大量癌症患者。如果一名患者患上發生KRAS突變的癌症，而且這種癌症表達整合素αvb3，那麼這名患者可能是一種靶向這種通路的藥物的候選治療對象。我們的研究提出了一種鑑別和治療對KRAS上癮的腫瘤的個體化療法，這為阻止當前沒有可行的靶向治療方案的

腫瘤

進展提供了一種新的機會。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Laetitia Seguin, Maria F. Camargo, Hiromi I. Wettersten et al. Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers. Cancer Discovery, Published OnlineFirst September 11, 2017, doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0539

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